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公開番号2025011259
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024180571,2023556501
出願日2024-10-16,2022-03-17
発明の名称治療用結合分子
出願人メドイミューン・リミテッド,MedImmune Limited
代理人個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】炎症性腸疾患(IBD)などのCCR9に媒介される疾患又は病態を治療するか又は予防するための改善された医薬を提供する。
【解決手段】本発明は、ケモカイン受容体CCR9に結合する抗体などの結合分子に関する。より具体的には、本発明は、炎症性腸疾患(IBD)などのCCR9に媒介される疾患又は病態の治療、及び本発明の結合分子を使用するCCR9の検出のための方法に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＣＣＲ９に結合し且つＣＤＲＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のセットを有する重鎖可変（ＶＨ）領域並びにＣＤＲＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のセットを有する軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
（ａ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２及び配列番号３のＨＣＤＲ３を含み、且つ前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含むか；
（ｂ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２及び配列番号９のＨＣＤＲ３を含み、且つ前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含むか；若しくは
（ｃ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１３のＨＣＤＲ１、配列番号１４のＨＣＤＲ２及び配列番号１５のＨＣＤＲ３を含み、且つ前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号１６のＬＣＤＲ１、配列番号１７のＬＣＤＲ２及び配列番号１８のＬＣＤＲ３を含むか；
又は前記ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のいずれか１つ以上が、前記配列と比較して１、２又は３個のアミノ酸置換を含む、結合分子。
続きを表示（約 2,100 文字）【請求項２】
前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２及び配列番号３のＨＣＤＲ３を含み、且つ前記ＶＬ領域配列が、配列番号５のＬＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣＤＲ３、並びに
（ａ）配列番号４；
（ｂ）配列番号１９；
（ｃ）配列番号２０；
（ｄ）配列番号２１；及び
（ｅ）配列番号２２
から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１を含む、請求項１に記載の結合分子。
【請求項３】
（ｉ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号５１、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含み且つ；前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５２、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか；
（ｉｉ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号５１、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含み且つ；前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５３、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか；
（ｉｉｉ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号５１、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含み且つ；前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５４、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか；
（ｉｖ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号５１、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含み；且つ前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５５、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか；又は
（ｖ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号５６、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含み且つ；前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５７、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１（ａ）又は請求項２に記載の結合分子。
【請求項４】
（ｉ）前記結合分子が、請求項１（ｂ）において定義されるとおりのＶＨ領域及びＶＬ領域を含み、前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号５８、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含み；且つ前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５９、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか；又は
（ｉｉ）前記結合分子が、請求項１（ｃ）において定義されるとおりのＶＨ領域及びＶＬ領域を含み、前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６０、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含み；且つ前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６１、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１に記載の結合分子。
【請求項５】
前記結合分子が、ＣＣＬ２５のＣＣＲ９への結合を阻害する、請求項１～３のいずれか一項に記載の結合分子。
【請求項６】
前記結合分子が、抗ＣＣＲ９抗体、又はその抗原結合断片である、請求項１～５のいずれか一項に記載の結合分子。
【請求項７】
前記抗ＣＣＲ９抗体又はその抗原結合断片が、ヒト化、キメラ、又は完全にヒトのものである、請求項６に記載の結合分子。
【請求項８】
（ａ）ＩｇＧ免疫グロブリン若しくはその断片；又は
（ｂ）ＩｇＧ１免疫グロブリン若しくはその断片
である、請求項６又は７に記載の結合分子。
【請求項９】
前記結合分子が、１種以上のＦｃ受容体に結合する能力を保持する免疫グロブリンＦｃドメイン、又はその断片を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の結合分子。
【請求項１０】
前記免疫グロブリンＦｃドメイン又はその断片が、
（ａ）ＩｇＧＦｃドメイン又はその断片であり；
（ｂ）ヒトＩｇＧＦｃドメイン又はその断片であり；
（ｃ）ヒトＩｇＧ１Ｆｃドメイン又はその断片であり；
（ｄ）対応する野生型Ｆｃドメインと比較して改変され、前記改変が、１種以上のＦｃγ受容体に対する親和性の増大をもたらし；
（ｅ）対応する野生型Ｆｃドメインと比較して改変され、前記改変が、抗体依存性細胞傷害応答の増強をもたらし；且つ／又は
（ｆ）アミノ酸位置２９７で非フコシル化Ｎ結合グリカンを含む、
請求項９に記載の結合分子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体ＣＣＲ９に結合する抗体などの結合分子に関する。より具体的には、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などのＣＣＲ９に媒介される疾患又は病態の治療、及び本発明の結合分子を使用するＣＣＲ９の検出のための方法に関する。
続きを表示（約 2,200 文字）【背景技術】
【０００２】
ＩＢＤは、小腸炎及び上皮損傷によって病理学的に特徴付けられる胃腸管の慢性障害の一群である。ＩＢＤの２つの型であるクローン病及び潰瘍性大腸炎は、著しい病的状態と関連付けられ、個体の生活の質及びそれらの活動する能力に大きい影響を及ぼす可能性がある［１］。これらの病的状態は、ＩＢＤのための改善された療法の必要性を浮き彫りにしている。
【０００３】
ＩＢＤのための治療的介入は、症候性の応答及び介入のその後の耐容能に対処するために適応させられる。既存の療法としては、アミノサリチル酸、コルチコステロイド及び抗体が挙げられる。しかしながら、これらの治療にもかかわらず、外科的介入が、生存期間にクローン病患者の最大３分の２において必要とされることが推定される［２］。クローン病の臨床管理は、ステロイド、免疫抑制剤（チオプリン及びメトトレキセート）、及び／又はアミノサリチル酸で始まるステップアップ・アプローチを歴史的に採用してきたが、後者の有効性に関する証拠は非常に限定的である［３］。患者の大部分において長続きする寛解を達成するライセンス化された療法はない。
【０００４】
標的化抗ＣＣＲ９抗体は、癌の治療のための機構として提案されている。卵巣癌、前立腺癌、乳癌及び黒色腫における異常なＣＣＲ９発現は、インビトロでのＣＣＬ２５に応答した侵襲性と相関する。ＣＣＬ２５結合は、細胞の生存及びアポトーシスに対する抵抗性を高める。非特許文献１［４］及び特許文献１は、マウス抗ＣＣＲ９抗体９１Ｒ（マウス抗ヒトＣＣＲ９ＩｇＧ２ｂ）及び９２Ｒ（マウス抗ヒトＣＣＲ９ＩｇＧ２ａ）を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第２０１５０７５２６９Ａ１号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
Ｓｏｍｏｖｉｌｌａ－Ｃｒｅｓｐｏｅｔａｌ．２０１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、そのような障害を治療するか又は予防するための改善された医薬の必要性が存在する。本発明は、上記の問題の１つ以上を解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ケモカイン受容体、ＣＣＲ９が、炎症性サイトカインＩＦＮ－γ、ＩＬ－４及びＩＬ－１７を共発現するＩＢＤを有する患者の結腸及び回腸において高度に発現されることを見出した。本発明者らは、ＣＣＲ９発現細胞に結合し、ＣＣＲ９とその天然のリガンドＣＣＬ２５の間の相互作用を阻害し、ＣＣＬ２５に媒介されるＣＣＲ９内部移行を妨げる結合分子を首尾よく作製した。有利に、結合分子は、例えば、結合するＣＣＲ９発現細胞に対する抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介することによって、結合するＣＣＲ９発現細胞の死滅を誘導することができる。ＣＣＬ２５のＣＣＲ９への結合を阻害し、結合するＣＣＲ９発現細胞の死亡を誘導する結合分子の開発は、ＩＢＤを有する対象のために特に有利である。
【０００９】
したがって、本発明は、ＣＣＲ９に結合する結合分子に関する。本発明の結合分子は、好ましくは、ＣＣＲ９に対するＣＣＬ２５の結合を阻害する。本発明の結合分子は、好ましくは、結合するＣＣＲ９発現細胞の死滅を誘導することができる。例えば、結合分子は、結合する細胞に対してＡＤＣＣ応答を媒介することができる可能性がある。本発明の結合分子は、好ましくは、結合するＣＣＲ９発現細胞の遊走を妨げるか又は阻害することができる。例えば、結合分子は、ＣＣＬ２５に応答するＣＣＲ９発現細胞の遊走を妨げる可能性があるか、又は結合分子は、対象の末梢から腸へのＣＣＲ９発現細胞の遊走を妨げることができる可能性がある。
【００１０】
一態様では、本発明は、ＣＣＲ９に結合し、ＣＤＲＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のセットを有する重鎖可変（ＶＨ）領域並びにＣＤＲＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のセットを有する軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む結合分子を提供し、（ａ）ＶＨ領域アミノ酸配列は、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２及び配列番号３のＨＣＤＲ３を含み、且つＶＬ領域アミノ酸配列は、配列番号４のＬＣＤＲ１（ＲＳＳＱＳＬＶＨＸ
１
ＮＸ
２
ＮＴＹＬＨ、Ｘ
１
及びＸ
２
は任意のアミノ酸である）、配列番号５のＬＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含むか、（ｂ）ＶＨ領域アミノ酸配列は、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２及び配列番号９のＨＣＤＲ３を含み、且つＶＬ領域アミノ酸配列は、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含むか；又は（ｃ）ＶＨ領域アミノ酸配列は、配列番号１３のＨＣＤＲ１、配列番号１４のＨＣＤＲ２及び配列番号１５のＨＣＤＲ３を含み、且つＶＬ領域アミノ酸配列は、配列番号１６のＬＣＤＲ１、配列番号１７のＬＣＤＲ２及び配列番号１８のＬＣＤＲ３を含むか、又は前記ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のいずれか１つ以上は、前記配列と比較して１、２又は３個のアミノ酸置換を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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