特許ウォッチ

公開番号2025011247
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024179747,2023111484
出願日2024-10-15,2017-10-10
発明の名称RETキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5-A]ピリジン化合物
出願人アレイバイオファーマインコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類C07D 471/04 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】RET関連疾患および障害を含む、RETキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用な化合物を提供する。
【解決手段】式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025011247000891.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">56</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">102</com:WidthMeasure> </com:Image>
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉの化合物、
JPEG
2025011247000864.jpg
52
99
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
、およびＸ
４
が独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ
３
、またはＮであり、
Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
、およびＸ
４
のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ
３
－、ＣＨ
３
ＣＨ
２
－、シクロプロピル、－ＣＨ
２
ＣＮ、
または－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ
３
であり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフル
オロもしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシ
Ｃ２－Ｃ６アルキル－、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シ
クロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６
アルキル－、
（ｆ）（Ｒ
１
Ｒ
２
Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、ＯＨで任意
選択に置換され、Ｒ
１
およびＲ
２
が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個
のフルオロで任意選択に置換された）である、（Ｒ
１
Ｒ
２
Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ
１
Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ
１
が、Ｎ、Ｏ、およびＳ
から、独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環で
あり、１つ以上の独立して選択される、Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択に置換され
ている、ｈｅｔＡｒ
１
Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、前記シクロアルキ
ルが、ＯＨで任意選択に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アル
キル－、
続きを表示（約 2,600 文字）【請求項２】
環Ｄが、
JPEG
2025011247000865.jpg
20
57
であり、式中、波線が、Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
、およびＸ
４
を含む環への結合点を示し、アス
タリスクが、Ｅ基への結合点を示し、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフル
オロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意選
択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３
－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意選択に置換されている、請
求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｄが、（ａ）１～４個の独立して選択されるＣ１－Ｃ３アルキル基であって、それら
の各々が１～３個のフルオロで任意選択にかつ独立して選択されている、Ｃ１－Ｃ３アル
キル基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意選択に
置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｄが、置換されていない、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｃ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６
アルキル－、
（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、１～３個の
フルオロもしくはＲ
ｇ
Ｒ
ｈ
Ｎ－置換基（式中、Ｒ
ｇ
およびＲ
ｈ
が独立して、ＨもしくはＣ
１－Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝
Ｏ）－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された、（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル）
Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記シクロアルキルが、Ｃ
１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１
－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されている
か、または前記シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環ヘテ
ロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環で置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキ
ル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｈ）Ａｒ
１
Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｉ）Ａｒ
１
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、ＯＨ
、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｒ
ｍ
Ｒ
ｎ
Ｎ－、もしくはＲ
ｍ
Ｒ
ｎ
Ｎ－ＣＨ
２
－（式中、各Ｒ
ｍ
およびＲ
ｎ
が独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル
である）で任意選択に置換されている、Ａｒ
１
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ
２
Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフ
ルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ
２
Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ
２
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が
、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択に
置換されている、ｈｅｔＡｒ
２
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ
１
Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ
１
Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または
（ｏ）Ｒ
３
Ｒ
【請求項６】
Ｅが、
（ｈ）Ａｒ
１
Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｉ）Ａｒ
１
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、または
（ｊ）ｈｅｔＡｒ
２
Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフ
ルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ
２
Ｃ１－Ｃ６アルキル－、である、請求
項２～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｄが、２個の環窒素原子を有し、かつ任意選択に、酸素である第３の環ヘテロ原子を
有する飽和７～８員架橋複素環式環であって、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３
個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロ
で任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（
ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意選択に置換されてい
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｄが、
JPEG
2025011247000866.jpg
42
150
であり、式中、波線が、Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
、およびＸ
４
を含む前記環への環Ｄの結合点を
示し、アスタリスクが、Ｅへの結合点を示す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｄが、以下である、請求項８に記載の化合物。
JPEG
2025011247000867.jpg
18
62
【請求項１０】
環Ｄが、置換されていない、請求項７～９のいずれか一項に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年９月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／５６６，０９３
号、２０１７年９月６日に出願された同第６２／５５４，８１７号、２０１７年４月２７
日に出願された同第６２／４９１，１６４号、２０１７年１月１８日に出願された同第６
２／４４７，８５０号、２０１６年１０月１０日に出願された同第６２／４０６，２５２
号の優先権を主張し、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれ
る。
続きを表示（約 1,700 文字）【０００２】
本開示は、トランスフェクション中に再編成された（ＲＥＴ）キナーゼ阻害を示す新規
化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の作製方法、および治療における該化合物
の使用に関する。より具体的には、本発明は、ＲＥＴ関連疾患および障害を含む、ＲＥＴ
キナーゼ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用な置換ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン化合物に関する。
【０００３】
ＲＥＴは、いくつかの組織および細胞型の正常な発生、成熟、および維持に必要とされ
るチロシンキナーゼスーパーファミリーに属する単一パス膜貫通受容体である（Ｍｕｌｌ
ｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ，２０１４，１４，
１７３－１８６）。ＲＥＴキナーゼの細胞外部分は、リガンド結合に関与する４つのカル
シウム依存性カドヘリン様反復およびＲＥＴ細胞外ドメインの正しい折り畳みに必要な膜
近傍システインリッチ領域を含み、一方、受容体の細胞質部分は、２つのチロシンキナー
ゼサブドメインを含む。
【０００４】
ＲＥＴシグナル伝達は、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガン
ド（ＧＦＬ）の一群の可溶性タンパク質の結合によって媒介され、これにはニュールツリ
ン（ＮＴＲＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、およびペルセフィン（ＰＳＰＮ）も含まれる
（Ａｒｉｇｈｉｅｔａｌ．，ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅ
ｖ．，２００５，１６，４４１－６７）。他の受容体チロシンキナーゼとは異なり、ＲＥ
Ｔは、ＧＦＬに直接結合せず、さらなる共受容体、すなわちグリコシルホスファチジルイ
ノシトール結合によって細胞表面につながれている４つのＧＤＮＦファミリー受容体－α
（ＧＦＲα）ファミリーメンバーのうちの１つを必要とする。ＧＦＬおよびＧＦＲαファ
ミリーのメンバーは、次にＲＥＴに結合し、それをＲＥＴシグナル伝達が起こる脂質ラフ
トとして知られているコレステロールリッチな膜サブドメインに動員する、二元複合体を
形成する。
【０００５】
リガンド－共受容体複合体が結合すると、細胞内チロシン残基上のＲＥＴ二量化および
自己リン酸化は、アダプターおよびシグナル伝達タンパク質を動員して、複数の下流経路
を刺激する。これらのドッキング部位へのアダプタータンパク質の結合は、Ｒａｓ－ＭＡ
ＰＫおよびＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化、またはＲＥＴ媒介機
能のＲＥＴ下方制御において機能するユビキチンリガーゼのＣＢＬファミリーの動員をも
たらす。
【０００６】
異常なＲＥＴの発現および／または活性は、異なる癌、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ
）などの胃腸障害で実証されている。
【発明の概要】
【０００７】
現在、置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物がＲＥＴキナーゼの阻害剤であり、癌
を含む増殖性疾患などの疾患を治療するために有用であることが見出されている。
【０００８】
したがって、式Ｉの化合物、
JPEG
2025011247000001.jpg
94
115
【０００９】
または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書に提供され、式中、Ａ、Ｂ
、Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
、Ｘ
４
、および環Ｄは、本明細書において定義されるとおりである。
【００１０】
薬学的に許容可能な希釈剤または担体と混合された、式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許