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公開番号2025011192
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024176403,2021559266
出願日2024-10-08,2020-04-03
発明の名称改良されたコンジュゲーションリンカー
出願人プロリンクスエルエルシー
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 47/56 20170101AFI20250116BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】小分子、ペプチド、およびタンパク質のコンジュゲーションに適したβ脱離リンカー、および該リンカーを含む化合物を提供する。
【解決手段】下記の式で示される、リンカー-薬物(L-D)ユニットを含むヒドロゲル。
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[式中、nは、0～6の整数であり;R¹は-CNなどであり;R²はHであり;R⁴は、独立して、C₁-C₃アルキルなどを表し;Yは、存在しないか、あるいは-N(R⁶)CH₂-であり、ここで、R⁶は、任意に置換されていてもよいC₁-C₆アルキルなどを表す。Dは、薬物であり;波線は、高分子担体へのリンカー-薬物ユニットの結合点を示す。]
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）
JPEG
2025011192000042.jpg
36
79
（Ｉ）
［式中、
ｎは、０～６の整数であり；
Ｒ
１
およびＲ
２
は、独立して、電子求引基、アルキル、またはＨであり、ここで、Ｒ
１
およびＲ
２
のうちの少なくとも１つは、電子求引基であり；
各Ｒ
４
は、独立して、Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキルであるか、または、２つのＲ
４
は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～６員環を形成し；
Ｘは、脱離基であり；および、
Ｚは、リンカーを高分子担体に接続するための官能基である。］
で示される、リンカー。
続きを表示（約 2,400 文字）【請求項２】
Ｘが、ハロゲン、活性エステル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または－Ｎ（Ｒ
６
）ＣＨ
２
Ｃｌであり、ここで、Ｒ
６
は、任意に置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載のリンカー。
【請求項３】
Ｘが、ハロゲン、Ｎ－スクシンイミジルオキシ、ニトロフェノキシ、ペンタハロフェノキシ、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、または、－Ｎ（Ｒ
６
）ＣＨ
２
Ｃｌである、請求項１または２に記載のリンカー。
【請求項４】
Ｚが、アミン、アミノオキシ、ケトン、アルデヒド、マレイミジル、チオール、アルコール、アジド、１，２，４，６－テトラジニル、トランス－シクロオクテニル、ビシクロノニニル、シクロオクチニル、および、それらの保護された変形基からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載のリンカー。
【請求項５】
Ｒ
１
およびＲ
２
の電子求引基が、
－ＣＮ；
－ＮＯ
２
；
任意に置換されていてもよいアリール；
任意に置換されていてもよいヘテロアリール；
任意に置換されていてもよいアルケニル；
任意に置換されていてもよいアルキニル；
－ＣＯＲ
３
、－ＳＯＲ
３
、または、－ＳＯ
２
Ｒ
３
、
［ここで、Ｒ
３
は、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアリールアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、－ＯＲ
８
、または－ＮＲ
８
２
であり、ここで、各Ｒ
８
は、独立して、Ｈ、または任意に置換されていてもよいアルキルであるか、または、２つのＲ
８
基は、それらが結合する窒素と一緒にヘテロ環を形成する。］；または、
ＳＲ
９
、
［ここで、Ｒ
９
は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアリールアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または、任意に置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである。］
である、請求項１～４のいずれか１項に記載のリンカー。
【請求項６】
Ｒ
１
およびＲ
２
のうちの少なくとも１つが、－ＣＮ、または－ＳＯ
２
Ｒ
３
である、請求項１～５のいずれか１項に記載のリンカー。
【請求項７】
各Ｒ
４
が、独立して、Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキルである、請求項１～６のいずれか１項に記載のリンカー。
【請求項８】
式（ＩＩ）
JPEG
2025011192000043.jpg
36
89
（ＩＩ）
［式中、
ｎは、０～６の整数であり；
Ｒ
１
およびＲ
２
は、独立して、電子求引基、アルキル、またはＨであり、ここで、Ｒ
１
およびＲ
２
のうちの少なくとも１つは、電子求引基であり；
各Ｒ
４
は、独立して、Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキルであるか、または、２つのＲ
４
は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～６員環を形成し；
Ｚは、リンカー－薬物を高分子担体に接続するための官能基であり；
Ｄは、薬物であり；および、
Ｙは、Ｄがアミンを介して接続された薬物である場合、存在せず、あるいは、Ｙは、Ｄが、フェノール、アルコール、チオール、チオフェノール、イミダゾール、または非塩基性アミンを介して接続された薬物である場合、－Ｎ（Ｒ
６
）ＣＨ
２
－であり、ここで、Ｒ
６
は、任意に置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、または、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、である。］
で示される、リンカー－薬物。
【請求項９】
Ｚが、アミン、アミノオキシ、ケトン、アルデヒド、マレイミジル、チオール、アルコール、アジド、１，２，４，６－テトラジニル、トランス－シクロオクテニル、ビシクロノニニル、シクロオクチニル、および、それらの保護された変形基からなる群から選択される、請求項８に記載のリンカー－薬物。
【請求項１０】
Ｄが、オクトレオチド（配列番号５）、［Ｎ２８Ｑ］エキセナチド（配列番号１）、インスリンリスプロ（Ａ鎖：配列番号２；Ｂ鎖：配列番号３；ジスルフィド架橋：Ａ６－Ａ１１、Ａ７－Ｂ７、Ａ２０－Ｂ１９）、および、テデュグルチド（［Ｇｌｙ
２
］ＧＬＰ－２）（配列番号４）、からなる群から選択されるペプチドである、請求項８または９に記載のリンカー－薬物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月５日に出願された米国仮出願第６２／８３０，２８０号の優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,500 文字）【０００２】
配列表の参照による組み込み
本出願は、電子フォーマットの配列表を伴って提出されている。その配列表は、２０２０年４月３日作成、サイズ２，１１２バイトの、670572002140SeqList.txtという名称のファイルとして提供されている。配列表の電子フォーマットの情報は、参照によりその全体が組み込まれる。
【０００３】
技術分野
本開示は、一般に、小分子、ペプチド、オリゴヌクレオチド、およびタンパク質とのコンジュゲーションに適したβ脱離リンカー、およびそのリンカーを含む化合物、に関する。
【背景技術】
【０００４】
薬物分子は、半減期、安定性、溶解性、耐容性、および安全性などの医薬特性を増強するために、高分子担体に共有結合している。米国特許第８，６８０，３１５号、第８，７５４，１９０号、および第９，６４９，３８５号は、速度制御されたβ脱離メカニズムを介して薬物放出を可能にする、β脱離リンカーを有する薬物コンジュゲートシステムを開示している。しかしながら、放出された薬物または切断された架橋とともに、β脱離プロセスは、求核付加のために活性化され得るアルケニル基を含んだ、高分子担体に結合したリンカー残基を生成する。図１に示すように、生理学的条件下でのこの付加の潜在的な求核剤には、チオールとアミンが含まれ、例えば、タンパク質に大量に存在するものであり、またはより可能性があるのは、ヒドロゲルの架橋を切断することで放出される、アミンである。アミンはプロトン化され、生理学的ｐＨにおいて非反応性になると予想されるが、このようなアザ・マイケル（aza-Michael）付加は、少なくともインビトロ状況で発生することが、意外にも見出された。以前に開示されたリンカー（すなわち、米国特許第８，６８０，３１５号、および第８，７５４，１９０号）は、図２に示すように、脱離酸素を有する炭素上にアルキル基（米国特許第８，６８０，３１５号の式（Ｉ）のＲ
５
基に相当）を付加することにより、この望ましくない反応からの救済手段を提供している。望ましくないアザ・マイケル付加をより効果的に抑制できる、改良されたリンカーが必要である。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において、式（Ｉ）
JPEG
2025011192000001.jpg
36
79
（Ｉ）
［式中、ｎ、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
４
、Ｘ、およびＺは、本明細書に開示されている通りである。］で示されるリンカー、が提供される。いくつかの実施形態において、リンカーは、β脱離リンカーである。いくつかの実施形態において、β脱離リンカーは、小分子、ペプチド、およびタンパク質の治療薬のコンジュゲーションに適している。
【０００６】
別の態様において、式（ＩＩ）
JPEG
2025011192000002.jpg
36
89
（ＩＩ）
［式中、ｎ、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
４
、Ｙ、Ｚ、およびＤは、本明細書に開示されている通りである。］で示されるリンカー－薬物、が提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）のリンカー－薬物は、式（Ｉ）のリンカーを、小分子、ペプチド、またはタンパク質の治療薬などの薬物と組み合わせることによって、製造される。
【０００７】
さらに別の態様において、式（ＩＩＩ）
JPEG
2025011192000003.jpg
40
106
（ＩＩＩ）
［式中、ｎ、ｑ、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
４
、Ｍ、Ｙ、Ｚ
＊
、およびＤは、本明細書に開示されている通りである。］で示されるコンジュゲート、が提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）のコンジュゲートは、式（Ｉ）のリンカーを介して、高分子担体Ｍに放出可能に結合された、薬物Ｄのコンジュゲートである。
【０００８】
さらに別の態様において、式（ＩＶ）
JPEG
2025011192000004.jpg
41
112
（ＩＶ）
［式中、ｎ、ｒ、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
４
、Ｗ、Ｚ
＊
、Ｐ
１
、およびＰ
２
は、本明細書に開示されている通りである。］で示されるヒドロゲル、が提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、分解性の架橋ヒドロゲルである。いくつかの実施形態において、分解性架橋ヒドロゲルは、式（Ｉ）のリンカーの残基を含む。
【０００９】
さらに別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物を製造するための方法、およびそれらを使用するための方法、が提供される。別の態様において、式（ＩＩＩ）のコンジュゲート、または式（ＩＶ）のヒドロゲルを含む、医薬組成物、が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
図１は、コンジュゲートにおける、米国特許第９，６４９，３８５号に開示されたカルバメートリンカーの切断を示している。無傷（intact）のコンジュゲート１は、ｐＨ依存的にベータ脱離反応を受けて、リンカーが切断され、遊離アミン３とともに、リンカー残余物２が形成される。これらの生成物は、その後の可逆的なアザ・マイケル反応を受けて、比較的安定な再付加物４を形成する。Ｒが、アミン含有薬物またはプロドラッグである場合、リンカーは、薬物放出リンカーである。Ｒが、第２のＰＥＧプレポリマーである場合、リンカーは、ＰＥＧヒドロゲルのクロスリンカーの一部である。
（【００１１】以降は省略されています）

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