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公開番号2025011033
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024098140
出願日2024-06-18
発明の名称ネクチン-4抗体及び抗体-薬物コンジュゲート
出願人イーライリリーアンドカンパニー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】ネクチン-4抗体薬物コンジュゲート及びその医薬組成物を提供する。
【解決手段】ヒトネクチン-4に結合する抗体、細胞毒性剤にコンジュゲートされた前記抗体を含む、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、前記抗体を含む医薬組成物、及び尿路上皮がん、乳がん、肺がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、卵巣がん、又は前立腺がんの治療に用いられる前記医薬組成物が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒトネクチン－４に結合する抗体であって、前記抗体は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前記ＨＣＶＲは、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲは、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、
ａ）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号４を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号５を含み、前記ＨＣＤＲ３は、配列番号６を含み、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号７を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号８を含み、前記ＬＣＤＲ３は、配列番号９を含む、
ｂ）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１８を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１９を含み、前記ＨＣＤＲ３は、配列番号２０を含み、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号２１を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号２２を含み、前記ＬＣＤＲ３は、配列番号２３を含む、
ｃ）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号２８を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号２９を含み、前記ＨＣＤＲ３は、配列番号３０を含み、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号３１を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号３２を含み、前記ＬＣＤＲ３は、配列番号３３を含む、
ｄ）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号３８を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号３９を含み、前記ＨＣＤＲ３は、配列番号４０を含み、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号４１を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４２を含み、前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４３を含む、
ｅ）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号４８を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号４９を含み、前記ＨＣＤＲ３は、配列番号５０を含み、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号４１を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４２を含み、前記ＬＣＤＲ３は、配列番号５１を含む、
ｆ）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号５６を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号５７を含み、前記ＨＣＤＲ３は、配列番号５８を含み、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号５９を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号６０を含み、前記ＬＣＤＲ３は、配列番号６１を含む、
ｇ）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号６６を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号６７を含み、前記ＨＣＤＲ３は、配列番号６８を含み、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号６９を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号７０を含み、前記ＬＣＤＲ３は、配列番号７１を含む、又は
ｈ）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号７６を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号７７を含み、前記ＨＣＤＲ３は、配列番号７８を含み、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号６９を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号７０を含み、前記ＬＣＤＲ３は、配列番号７９を含む、抗体。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
前記ＨＣＤＲ１が配列番号４を含み、前記ＨＣＤＲ２が配列番号５を含み、前記ＨＣＤＲ３が配列番号６を含み、前記ＬＣＤＲ１が配列番号７を含み、前記ＬＣＤＲ２が配列番号８を含み、前記ＬＣＤＲ３が配列番号９を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記ＨＣＤＲ１が配列番号１８を含み、前記ＨＣＤＲ２が配列番号１９を含み、前記ＨＣＤＲ３が配列番号２０を含み、前記ＬＣＤＲ１が配列番号２１を含み、前記ＬＣＤＲ２が配列番号２２を含み、前記ＬＣＤＲ３が配列番号２３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記ＨＣＤＲ１が配列番号２８を含み、前記ＨＣＤＲ２が配列番号２９を含み、前記ＨＣＤＲ３が配列番号３０を含み、前記ＬＣＤＲ１が配列番号３１を含み、前記ＬＣＤＲ２が配列番号３２を含み、前記ＬＣＤＲ３が配列番号３３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記ＨＣＤＲ１が配列番号３８を含み、前記ＨＣＤＲ２が配列番号３９を含み、前記ＨＣＤＲ３が配列番号４０を含み、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４１を含み、前記ＬＣＤＲ２が配列番号４２を含み、前記ＬＣＤＲ３が配列番号４３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
前記ＨＣＤＲ１が配列番号４８を含み、前記ＨＣＤＲ２が配列番号４９を含み、前記ＨＣＤＲ３が配列番号５０を含み、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４１を含み、前記ＬＣＤＲ２が配列番号４２を含み、前記ＬＣＤＲ３が配列番号５１を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
前記ＨＣＤＲ１が配列番号５６を含み、前記ＨＣＤＲ２が配列番号５７を含み、前記ＨＣＤＲ３が配列番号５８を含み、前記ＬＣＤＲ１が配列番号５９を含み、前記ＬＣＤＲ２が配列番号６０を含み、前記ＬＣＤＲ３が配列番号６１を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
前記ＨＣＤＲ１が配列番号６６を含み、前記ＨＣＤＲ２が配列番号６７を含み、前記ＨＣＤＲ３が配列番号６８を含み、前記ＬＣＤＲ１が配列番号６９を含み、前記ＬＣＤＲ２が配列番号７０を含み、前記ＬＣＤＲ３が配列番号７１を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
前記ＨＣＤＲ１が配列番号７６を含み、前記ＨＣＤＲ２が配列番号７７を含み、前記ＨＣＤＲ３が配列番号７８を含み、前記ＬＣＤＲ１が配列番号６９を含み、前記ＬＣＤＲ２が配列番号７０を含み、前記ＬＣＤＲ３が配列番号７９を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
ａ）前記ＨＣＶＲが配列番号１０を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号１１を含む、
ｂ）前記ＨＣＶＲが配列番号１４を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号１５を含む、
ｃ）前記ＨＣＶＲが配列番号２４を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号２５を含む、
ｄ）前記ＨＣＶＲが配列番号３４を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号３５を含む、
ｅ）前記ＨＣＶＲが配列番号４４を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号４５を含む、
ｆ）前記ＨＣＶＲが配列番号５２を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号５３を含む、
ｇ）前記ＨＣＶＲが配列番号６２を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号６３を含む、
ｈ）前記ＨＣＶＲが配列番号７２を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号７３を含む、又は
ｉ）前記ＨＣＶＲが配列番号８０を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号８１を含む、請求項１に記載の抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（配列表への参照）
本出願は、ＳＴ．２６ＸＭＬ形式の配列表と共に提出されている。配列表は、２０２４年５月３日に作成された「３０６５０＿ＷＯ」というタイトルのファイルとして提供され、サイズは１２０キロバイトである。ＳＴ．２６ＸＭＬ形式の配列表情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,600 文字）【０００２】
（発明の分野）
本開示は、医学の分野に関する。より詳細には、本開示は、ネクチン－４抗体薬物コンジュゲート及びその医薬組成物、並びにがんの治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ネクチン－４は、Ｃａ２＋非依存性免疫グロブリン様細胞接着分子であるネクチンファミリーのメンバーである。ネクチンファミリーの他のものとは異なり、健常組織におけるネクチン－４発現は、主に胎盤又は胚であるが、尿路上皮、乳房、肺、胃、結腸直腸、膵臓、及び卵巣がんを含むいくつかの腫瘍型において過剰発現される。研究により、いくつかのがんタイプにおける高いネクチン－４発現が腫瘍発生と関連付けられている。
【０００４】
腫瘍治療として使用するための抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、腫瘍細胞内に入ると細胞を死滅させるよう設計されたペイロードにコンジュゲートされた腫瘍標的化抗体を含有する。特定のネクチン－４抗体は、ＭＭＡＥペイロード（国際公開第２０１２４７７２４号）及び特定のカンプトテシン類似体（国際公開第２０２２１１２３５６号及び同第２０２１１５１９８４号）を有するＡＤＣを作製するために使用されてきた。
【０００５】
腫瘍学に用いられるＡＤＣは、健康な細胞よりも腫瘍標的に対する十分な特異性、許容される毒性と同時にバイスタンダー腫瘍細胞に対する所望の活性の維持、並びに細胞内送達を可能にしつつ良好な物理的及び化学的安定性を維持する不安定なペイロードなど、分子の複数の態様のバランスを取らなければならないため、設計するのが非常に困難な化合物である。
【発明の概要】
【０００６】
がんを治療するためのネクチン－４ＡＤＣが依然として必要とされている。特に、より良好な忍容性及び／又はより良好な有効性に基づく十分な治療指数を有するネクチン－４ＡＤＣが、腫瘍細胞を効果的に死滅させるだけでなく、患者にとって忍容性が高くもある十分に高い用量を支持するために必要とされている。特に、エフェクターｎｕｌｌ抗体及びトポイソメラーゼＩペイロードを有するネクチン－４ＡＤＣが依然として必要とされている。特に、より低い用量を可能にしながら、ネクチン－４－ｌｏｗ腫瘍に対する増強されたバイスタンダー活性を有するネクチン－４ＡＤＣが依然として必要とされている。特に、特定のネクチン－４ＡＤＣにおいて見られる皮膚科学的事象を回避又はより良好な管理を可能にするネクチン－４ＡＤＣが依然として必要とされている。特に、特定のネクチン－４ＡＤＣに見られる視神経障害及び／又は末梢神経障害のシグナルを回避するネクチン－４ＡＤＣが依然として必要とされている。特に、低い免疫原性、安定したインビボ薬物動態、並びに適切な化学的及び物理的安定性を有するネクチン－４ＡＤＣが依然として必要とされている。更に、次の特徴、すなわち、特定の腫瘍モデルにおける測定でのより良好な抗腫瘍活性、ネクチン－４ｌｏｗ腫瘍に対する増強されたバイスタンダー活性、より低い免疫原性、測定可能な抗体エフェクター機能がないこと、並びに／又はより良好な物理的及び化学的安定性のうちの１つ以上を有するネクチン－４ＡＤＣが依然として必要とされている。本明細書で提供されるＡＤＣは、これらのニーズの１つ以上に対処する。
【０００７】
本明細書に提供されるのは、特定のネクチン－４ＡＤＣ及びネクチン－４ＡＤＣを含む組成物である。また、対象におけるがんのためにネクチン－４ＡＤＣ又はネクチン－４ＡＤＣを含む組成物を使用する方法も本明細書において提供される。
【０００８】
一態様では、本明細書においてヒトネクチン－４に結合する抗体が提供され、抗体は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、を含み、ＨＣＶＲは、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、ＬＣＶＲは、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、
ａ）ＨＣＤＲ１は、配列番号４を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号５を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号６を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号７を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号８を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号９を含む、
ｂ）ＨＣＤＲ１は、配列番号１８を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１９を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号２０を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号２１を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号２２を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号２３を含む、
ｃ）ＨＣＤＲ１は、配列番号２８を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号２９を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号３０を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号３１を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号３２を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号３３を含む、
ｄ）ＨＣＤＲ１は、配列番号３８を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号３９を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号４０を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号４１を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号４３を含む、
ｅ）ＨＣＤＲ１は、配列番号４８を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４９を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５０を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号４１を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号５１を含む、
ｆ）ＨＣＤＲ１は、配列番号５６を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号５７を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５８を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号５９を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号６０を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号６１を含む、
ｇ）ＨＣＤＲ１は、配列番号６６を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号６７を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号６８を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６９を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号７０を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号７１を含む、又は
ｈ）ＨＣＤＲ１は、配列番号７６を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号７７を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号７８を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６９を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号７０を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号７９を含む。
【０００９】
更なる態様では、本明細書においてヒトネクチン－４に結合する抗体が提供され、抗体は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、を含み、
ａ）ＨＣＶＲは、配列番号１０を含み、ＬＣＶＲは、配列番号１１を含む、
ｂ）ＨＣＶＲは、配列番号１４を含み、ＬＣＶＲは、配列番号１５を含む、
ｃ）ＨＣＶＲは、配列番号２４を含み、ＬＣＶＲは、配列番号２５を含む、
ｄ）ＨＣＶＲは、配列番号３４を含み、ＬＣＶＲは、配列番号３５を含む、
ｅ）ＨＣＶＲは、配列番号４４を含み、ＬＣＶＲは、配列番号４５を含む、
ｆ）ＨＣＶＲは、配列番号５２を含み、ＬＣＶＲは、配列番号５３を含む、
ｇ）ＨＣＶＲは、配列番号６２を含み、ＬＣＶＲは、配列番号６３を含む、
ｈ）ＨＣＶＲは、配列番号７２を含み、ＬＣＶＲは、配列番号７３を含む、又は
ｉ）ＨＣＶＲは、配列番号８０を含み、ＬＣＶＲは、配列番号８１を含む。
【００１０】
別の態様では、本明細書においてヒトネクチン－４に結合する抗体が提供され、抗体は、重鎖（ＨＣ）と、軽鎖（ＬＣ）と、を含み、
ａ）ＨＣは、配列番号２のアミノ酸２～４４４を含み、ＬＣは、配列番号３のアミノ酸２～２１５を含む、
ｂ）ＨＣは、配列番号１２のアミノ酸２～４４４を含み、ＬＣは、配列番号１３のアミノ酸２～２１５を含む、
ｃ）ＨＣは、配列番号１６のアミノ酸２～４４３を含み、ＬＣは、配列番号１７からなる、
ｄ）ＨＣは、配列番号２６のアミノ酸２～４４７を含み、ＬＣは、配列番号２７からなる、
ｅ）ＨＣは、配列番号３６のアミノ酸２～４４６を含み、ＬＣは、配列番号３７からなる、
ｆ）ＨＣは、配列番号４６のアミノ酸２～４４６を含み、ＬＣは、配列番号４７からなる、
ｇ）ＨＣは、配列番号５４のアミノ酸２～４４６を含み、ＬＣは、配列番号５５からなる、
ｈ）ＨＣは、配列番号６４のアミノ酸２～４５０を含み、ＬＣは、配列番号６５のアミノ酸２～２１６を含む、又は
ｉ）ＨＣは、配列番号７４のアミノ酸２～４５０を含み、ＬＣは、配列番号７５のアミノ酸２～２１６を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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