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公開番号2025010575
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-22
出願番号2024179773,2023045848
出願日2024-10-15,2016-10-21
発明の名称ヒトサイトメガロウイルスワクチン
出願人モデルナティエックスインコーポレイテッド,ModernaTX,Inc.
代理人個人,個人
主分類A61K 39/245 20060101AFI20250115BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本開示は、HCMVリボ核酸(RNA)ワクチン、ならびにワクチンおよびワクチンを含む組成物の使用方法に関する。
【解決手段】本開示のHCMV RNAワクチンを用いて、DNAまたは弱毒化ウイルスワクチン接種に関連する多くのリスクなしに、細胞性免疫および体液性免疫の両方を含むヒトサイトメガロウイルスに対するバランスの取れた免疫応答を誘導し得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）ワクチンであって：
ｉ）ＨＣＭＶ抗原ポリペプチドｇＨ、ｇＬ、ＵＬ１２８、ＵＬ１３０および／またはＵＬ１３１Ａ、またはそれらの抗原性断片もしくはエピトープをコードする１つ以上のオープンリーディングフレームを有する少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチド；
ｉｉ）ＨＣＭＶ抗原ポリペプチドｇＢ、またはその抗原性断片もしくはエピトープをコードするオープンリーディングフレームを有するＲＮＡポリヌクレオチド；ならびに
ｉｉｉ）薬学的に許容される担体または賦形剤、
を含む、前記ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）ワクチン。
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
請求項１に記載のＨＣＭＶワクチンであって、前記ワクチンが
ＨＣＭＶ抗原ポリペプチドｇＨまたはその抗原性断片もしくはエピトープをコードするオープンリーディングフレームを有するＲＮＡポリヌクレオチド、
ＨＣＭＶ抗原ポリペプチドｇＬ、またはその抗原性断片もしくはエピトープをコードするオープンリーディングフレームを有するＲＮＡポリヌクレオチド、
ＨＣＭＶ抗原ポリペプチドＵＬ１２８またはその抗原性断片もしくはエピトープをコードするオープンリーディングフレームを有するＲＮＡポリヌクレオチド、
ＨＣＭＶ抗原ポリペプチドＵＬ１３０、またはその抗原性断片もしくはエピトープをコードするオープンリーディングフレームを有するＲＮＡポリヌクレオチド、および
ＨＣＭＶ抗原ポリペプチドＵＬ１３１Ａ、またはその抗原性断片もしくはエピトープをコードするオープンリーディングフレームを有するＲＮＡポリヌクレオチド
を含む、前記ＨＣＭＶワクチン。
【請求項３】
少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチドが、２つ以上のＨＣＭＶ抗原ポリペプチド、またはその抗原性断片もしくはエピトープをコードするオープンリーディングフレームを有する、請求項１に記載のＨＣＭＶワクチン。
【請求項４】
１つ以上の前記オープンリーディングフレームがコドン最適化されている、請求項１～３のいずれか１項に記載のＨＣＭＶワクチン。
【請求項５】
少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチドが、配列番号５８、６０、６２、６４、６６、６８および１０８～１１３から選択される少なくとも１つの核酸配列によってコードされる、請求項１～４のいずれか１項に記載のＨＣＭＶワクチン。
【請求項６】
前記ＲＮＡポリヌクレオチドの少なくとも１つが、配列番号５９、６１、６３、６５、６７および６９のアミノ酸配列のいずれかと少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一性を有する抗原ポリペプチドをコードする、請求項１～５のいずれか１項に記載のＨＣＭＶワクチン。
【請求項７】
少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチドが、配列番号５９の抗原性タンパク質をコードし、かつ前記ＲＮＡポリヌクレオチドが、野生型ｍＲＮＡ配列と８０％未満の同一性を有するか、または野生型ｍＲＮＡ配列と８０％より高い同一性を有するが、野生型ｍＲＮＡ配列は含まない、配列番号１に記載のＨＣＭＶワクチン。
【請求項８】
少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチドが、配列番号６１の抗原性タンパク質をコードし、かつ前記ＲＮＡポリヌクレオチドが野生型ｍＲＮＡ配列と８０％未満の同一性を有するか、または野性型ｍＲＮＡ配列と８０％より高い同一性を有するが、野生型ｍＲＮＡ配列は含まない、請求項１に記載のＨＣＭＶワクチン。
【請求項９】
少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチドが、配列番号６３の抗原性タンパク質をコードし、かつ前記ＲＮＡポリヌクレオチドが野生型ｍＲＮＡ配列と８０％未満の同一性を有するか、または野生型ｍＲＮＡ配列と８０％より高い同一性を有するが、野生型ｍＲＮＡ配列は含まない、請求項１に記載のＨＣＭＶワクチン。
【請求項１０】
少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチドが、配列番号６５の抗原性タンパク質をコードし、かつＲＮＡポリヌクレオチドが野生型ｍＲＮＡ配列と８０％を超える同一性を有するが、野生型ｍＲＮＡ配列を含まない、請求項１に記載のＨＣＭＶワクチン。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項のもとで、「ヒトサイトメガロウイルスワクチン」と題された２０１５年１０月２２日に出願された米国仮出願第６２／２４５，１６６号、および「ヒトサイトメガロウイルスワクチン」と題された２０１５年１０月２８日に出願された米国仮出願第６２／２４７，６１４号、および２０１５年１０月２２日に出願された米国仮出願第６２／２４５，０３１号の利益を主張するものであり、その各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）は、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒａｌｅｓ目のウイルスの属であり、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科で、Ｂｅｔａｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｎａｅの亜科である。この属には現在、ヒト、サル、およびげっ歯類を含む異なる哺乳類について同定および分類されている８種が存在する。最も研究された属は、ヒトサイトメガロウイルスであり、これはまた、ヒト集団に広く分布しているヒトヘルペスウイルス５（ＨＨＶ－５）としても知られている。ＨＨＶ－５に関連する疾患としては、単核球症および肺炎が挙げられる。全てのヘルペスウイルスは、長時間にわたり体内潜在性を維持する特徴的な能力を共有する。それらは体全体に見られるかもしれないが、ＣＭＶ感染はしばしばヒトおよび他の哺乳動物の唾液腺と関連している。他のＣＭＶウイルスは、いくつかの哺乳動物種に見出されるが、動物から単離された種は、ゲノム構造に関してＨＣＭＶとは異なり、ヒト疾患を引き起こすとは報告されていない。
【０００３】
ＨＣＭＶは、世界のほとんどの地域で風土病である。ＨＣＭＶは、世界中の成人人口の５０～１００％に感染する遍在性の大型エンベロープ型ウイルスである。免疫不全宿主では一般的に無症候性であるが、ＨＣＭＶ感染は、乳児に続いて、先天性または新生児感染、移植レシピエント、またはＡＩＤＳ患者などの、免疫無防備状態の人における罹患率および死亡率の主要な原因である。
【０００４】
一次感染は通常、無症状の疾患を引き起こし、その後ウイルスは潜伏性になり、後で再活性化する能力を保持する。このウイルスは、血液、唾液、尿、精液および母乳などの体液を介して伝染する。特に、未発症または免疫不全の個体は、ＨＣＭＶによる感染に対して非常に敏感である。米国人口の少なくとも６０％がＣＭＶに曝されており、高リスク群（例えば、妊娠中に母親がＣＭＶに感染した胎児またはＨＩＶ感染者）において９０％超の罹患率を有すると推定されている。
【０００５】
健康な人では、ＨＣＭＶは典型的には、無症候性感染症を引き起こすか、軽度のインフルエンザ様の症状を生じる。しかし、２つの集団の中で、ＨＣＭＶは重大な病状の原因となる。第１に、ＨＣＭＶは、子宮内で感染した新生児の先天性欠損の主要な原因である。先天的に感染した新生児のうち、５～１０％は小頭症、頭蓋内石灰化および肝炎ならびに中枢神経系、肝臓および網膜を含む多くの組織および器官に影響を及ぼし、多臓器不全および死につながる可能性がある巨細胞封入体症など、出生時に主要な臨床症状を有する。他の乳児は、出生時に無症候性である場合もあるが、後に聴力損失または中枢神経系異常を発症し、特に知的能力低下および精神遅滞を引き起こす。これらの病理は、ＨＣＭＶが上皮細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、ニューロン、および単球／マクロファージを含む多様な細胞型に進入して複製する能力に部分的に起因する。
【０００６】
リスクのある第２の集団は、ＨＩＶ感染に罹患している患者および移植を受けている患者のような免疫無防備状態の患者である。この状況では、ウイルスは日和見病原体となり、罹患率および死亡率が高い重度の疾患を引き起こす。臨床的疾患は、発熱、肺炎、肝炎、脳炎、脊髄炎、大腸炎、ブドウ膜炎、網膜炎および神経障害を含む様々な症状を引き起こす。免疫不全個体におけるＨＣＭＶ感染症のまれな顕在化としては、ギラン・バレー症候群、髄膜脳炎、心膜炎、心筋炎、血小板減少症、および溶血性貧血が挙げられる。さらに、ＨＣＭＶ感染は、移植血管硬化症および再狭窄による臓器移植片喪失のリスクを増大させ、移植患者および一般集団におけるアテローム性動脈硬化症を増大し得る。ＨＣＭＶ感染は、移植後１年目の患者の７５％において臨床的疾患を引き起こすと推定される。
【０００７】
現在、承認されたＨＣＭＶワクチンはない。２つの候補ワクチンであるＴｏｗｎｅおよびｇＢ／ＭＦ５９は、第ＩＩ相の有効性試験を完了している。Ｔｏｗｎｅワクチンは、病原性Ｔｏｌｅｄｏ株による攻撃によって引き起こされる感染症および疾患の両方に対して防御的であり、また重度の移植後ＣＭＶ疾患を予防するのにも有効であるようである。しかし、小規模の第ＩＩ相臨床試験では、低用量のＴｏｗｎｅワクチンは、子供はＣＭＶが活発に遊離しているが、血清陰性である母親の感染に対して防御を示せなかった。
【０００８】
ｇＢ／ＭＦ５９ワクチンは、ヒトにおいて高レベルの線維芽細胞進入中和抗体を誘導するＨＣＭＶｇＢタンパク質の膜貫通欠損型バージョンから構成されるタンパク質サブユニットワクチンであり、成人および幼児の両方において安全でかつ耐容性が高いことが示されている。ｇＢ／ＭＦ５９ワクチンの最近の第ＩＩ相二重盲検プラセボ対照試験では、滅菌免疫を誘導する際に５０％の有効性が明らかになった。このワクチンは強力な抗体応答を誘発するが、非常に弱いＴ細胞応答を誘導するので、ワクチンによってもたらされる部分的有効性は、主に抗体媒介性であると考えられる。このＨＣＭＶワクチンは保護効果を示す最初のものであるが、その５０％の保護はほとんどのワクチンにとって望ましい８０～９０％には及ばない。
【０００９】
さらに、抗体療法は、免疫無防備状態の個体におけるＨＣＭＶ感染を制御し、母体－胎児感染の病理学的結果を軽減させるために使用されているが、このような治療は通常ウイルスを根絶するのに十分ではない。混合結果を有するＨＣＭＶ疾患の予防のための免疫抑制治療に関連して、移植患者にＨＣＭＶ免疫グロブリン（Ｉｇ）を投与した。抗体治療はまた、先天性感染を制御し、新生児の疾患を予防するためにも使用されている。しかしながら、これらの生成物は、比較的低い効能を有する血漿誘導体であり、十分な量の中和抗体を送達するためには、非常に高用量で静脈内注入によって投与されなければならない。
【００１０】
ＨＣＭＶは、神経発達異常および子供の他の先天性欠損の主要なウイルス性原因であり、社会への費用は相当なものである。抗ウイルス療法が利用可能であるが、抗ウイルス剤による治療は不完全であり、ＣＭＶワクチンの開発はＣＭＶ感染を予防するための最も有望な戦略である。効果的なＨＣＭＶワクチンの健康および経済的利益が重要であることを考えると、米国医学研究所および米国国立ワクチンプログラムオフィスは、ＣＭＶワクチンの開発を最優先事項に分類しているが、候補ワクチンのライセンス供与は検討されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
（【００１１】以降は省略されています）

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