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公開番号2025010151
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-20
出願番号2024173199,2023541806
出願日2024-10-02,2022-09-12
発明の名称代謝及び肝臓障害の処置のための組成物及び方法
出願人バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 14/00 20060101AFI20250109BHJP(有機化学)
要約【課題】用量を制限する副作用なく脂肪性肝臓疾患並びに他の疾患及び障害を処置するために使用することができる新規なGIP/GLP1デュアルアゴニスト化合物を提供すること。
【解決手段】本願の請求項1に規定の化合物により、上記課題を解決する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
式I:
JPEG
2025010151000041.jpg
91
170
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
Aibは、2-アミノイソ酪酸であり;
J
1
、J
2
及びJ
3
の各インスタンスは独立して、Aib、天然に存在するアミノ酸、及び非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり;
U
1
は、-(J
4
)
n1
-(J
5
)
n2
-(J
6
)
n3
-(J
7
)
n4
-であり;
U
2
は、-(J
8
)
n5
-(J
9
)
n6
-(J
10
)
n7
-(J
11
)
n8
-であり;
J
1
、J
2
、及びJ
3
の各インスタンスは独立して、Aib、A、F、N、R、及びQから選択されるアミノ酸であり;
J
4
、J
5
、J
6
及びJ
7
の各インスタンスが独立して、A、I、K、R、Q、S、T、及びVから選択されるアミノ酸であり；
J
8
、J
9
、J
10
及びJ
11
の各インスタンスが独立して、A、I、及びQから選択されるアミノ酸であり；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7及びn8の各々は独立して、0又は1であり、ただし、総計n1+n2+n3+n4+n5+n6+n7+n8は4であるという条件であり;
R
1
は、-C(=O)(OZ
1
)及び-P(=O)(X)(Y)からなる群から選択され;
R
2
は、-C(=O)(OZ
2
)及び-P(=O)(X)(Y)からなる群から選択され;
X及びYは各々、-OR
続きを表示（約 580 文字）【請求項２】
J
1
、J
2
、及びJ
3
の各インスタンスが独立して、Aib及び天然に存在するアミノ酸から選択されるアミノ酸である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
J
1
がAib又はFである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
J
1
がFである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
J
2
がN又はQである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
J
2
がNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
J
3
がA又はRである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
J
3
がRである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
J
4
がK又はRである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
J
4
がRである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表への言及
本出願は、電子フォーマットにおける配列表と一緒に出願されている。配列表は、2022年9月7日に作成されたSeqListing_VIKNG.017WO.xmlと題されたファイルとして提供され、これはサイズが60,684バイトである。配列表の電子フォーマットにおける情報は、参照によりそれ全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,500 文字）【０００２】
本開示は、一般に、代謝障害及び脂肪性肝臓疾患のための処置の分野に関する。より具体的には、本開示は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)等の疾患の処置のための小分子薬物の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)及びグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)を含むインクレチンペプチドは、代謝性ホルモンである。GIP及びGLP-1は、両方とも、栄養素経口摂取の数分内に分泌され、経口摂取された栄養素の速やかな処理を容易にする。両方のペプチドは、構造的に別個であるが関連した受容体を介して作用する島β細胞に対して共通の作用を共有する。インクレチン受容体活性化は、グルコース依存性インスリン分泌、β細胞増殖の誘発、及びアポトーシスに対する耐性の増強に至る。GIPは、その上、脂肪組織に対する直接作用を介してエネルギー貯蔵を促進する。対照的に、GLP-1は、胃排出の減速及びグルカゴン分泌のグルコース依存性阻害を介して糖調節作用を発揮する。GLP-1は、その上、満腹を促進し、持続性のGLP-1受容体活性化は、前臨床及び臨床研究の両方において体重損失と関連する。
【０００４】
非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)は、メタボリック症候群の肝臓徴候であり、慢性肝臓疾患の最も共通の原因である。NAFLDは、肝臓炎症、線維症、硬変及び更に肝細胞癌腫に進行し得る。GIP/GLP-1デュアル受容体アゴニストは、NAFLD、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病、肥満、及び他の疾患を処置するために開発された。しかしながら、GIP/GLP-1デュアル受容体アゴニストの使用は、吐き気、嘔吐、及び/又は下痢と関連する。例えば、GIP/GLP1デュアル受容体アゴニスト化合物の臨床試験は、高用量での忍容性が胃腸有害事象によって制限されたことを見出した。胃腸有害事象と関連する用量制限は、所望の有効用量への投薬を妨げることがあり、処置に対する患者コンプライアンスを損なうことがあり、処置レジメンの有効性を制限することがある。そのため、用量を制限する副作用なく脂肪性肝臓疾患並びに他の疾患及び障害を処置するために使用することができる新規なGIP/GLP1デュアルアゴニスト化合物の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
WO 87/05297、Johnstonら、9月11日公表、1987
【非特許文献】
【０００６】
Travis S. Young及びPeter G. Schultz、「Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon」、J. Biol. Chem. 2010 285: 11039～11044頁
Gilmanら(編集) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Press
Protective Groups in Organic Chemistry (編集J.F.W. McOmie、Plenum Press、1973)
P.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版) Wiley、New York (1999)
R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、1989
L. Paquette、編集、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1995
Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1～15巻(John Wiley、and Sons、1991)
Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1～5巻
Supplementals (Elsevier Science Publishers、1989)
Organic Reactions、1～40巻(John Wiley、and Sons、1991)
March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley、and Sons、第5版、2001)
Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989)
Methods in Molecular Biology、298、Peptide Synthesis and Applications、(J. Howl編、Humana Press、2005);及びAmino Acids、Peptides and Proteins in Organic Chemistry、3巻、Building Blocks, Catalysts and Coupling Chemistry、(A. B. Hughs編、Wiley-VCH、2011)
Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)
Modern Pharmaceutics、第4版、9章及び10章(Banker & Rhodes版、2002)
Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets (1989)
Ansel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004)
Powellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52 238～311頁
Nemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011、65 287～332頁
March Advanced Organic Chemistry (Wiley)
Care及びSundberg、Advanced Organic Chemistry
T. Greene及びP. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis、第4版、John Wiley & Sons (2007)
Bolandら、World J Gastroenterol、2019、25(33):4904～4920頁
Lau, J.ら、J. Med. Chem. 2015、58、7370～7380頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
式I:
【０００８】
JPEG
2025010151000002.jpg
86
170
【０００９】
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書において開示されており、式中、
Aibは、2-アミノイソ酪酸であり;
J
1
、J
2
及びJ
3
の各インスタンスは独立して、Aib、天然に存在するアミノ酸、及び非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり;
U
1
は、-(J
4
)
n1
-(J
5
)
n2
-(J
6
)
n3
-(J
7
)
n4
-であり;
U
2
は、-(J
8
)
n5
-(J
9
)
n6
-(J
10
)
n7
-(J
11
)
n8
-であり;
J
4
、J
5
、J
6
、J
7
、J
8
、J
9
、J
10
及びJ
11
の各インスタンスは独立して、天然に存在するアミノ酸又は非天然アミノ酸であり;
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7及びn8の各々は独立して、0又は1であり、ただし、総計n1+n2+n3+n4+n5+n6+n7+n8は4であるという条件であり;
R
1
は、-C(=O)(OZ
1
)、-P(=O)(X)(Y)、並びにN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を含有する5～10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、ハロゲン、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルコキシ、-OR
5
、C
3～10
シクロアルキル、C
6～10
アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルから独立して選択される1～2個のR
7
で任意選択により置換されており;
R
2
は、-C(=O)(OZ
2
)、-P(=O)(X)(Y)、並びにN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を含有する5～10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、ハロゲン、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
【００１０】
一部の実施形態において、式(I)の化合物は、以下を含まない:
（【００１１】以降は省略されています）

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