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公開番号2025010150
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-20
出願番号2024173015,2021526571
出願日2024-10-02,2019-11-14
発明の名称ムチン-16に対する抗体およびそれを使用する方法
出願人メモリアルスローンケタリングキャンサーセンター,エウレカセラピューティクス,インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/30 20060101AFI20250109BHJP(有機化学)
要約【課題】減らされていないMUC16の領域に対する新規抗体の提供。
【解決手段】ムチン16(MUC16)のエピトープに免疫特異的に結合する抗ムチン16(MUC16)剤が関与する組成物、方法および使用が、本明細書において提供される。また、陽性MUC16発現と関連する障害、例えば、がんおよび疾患を管理、処置または予防するための使用および方法が、本明細書において提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ムチン１６（ＭＵＣ１６）ポリペプチドを免疫特異的に認識する抗体部分を含む抗ムチン１６（ＭＵＣ１６）構築物であって、抗体部分は、
（ａ）（ｉ）配列番号２の重鎖可変ドメインの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、ＨＣ－ＣＤＲ２およびＨＣ－ＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖ならびに
（ｉｉ）配列番号３の軽鎖可変ドメインの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、ＬＣ－ＣＤＲ２およびＬＣ－ＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖
または
（ｂ）（ｉ）配列番号１０の重鎖可変ドメインの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、ＨＣ－ＣＤＲ２およびＨＣ－ＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖ならびに
（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖可変ドメインの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、ＬＣ－ＣＤＲ２およびＬＣ－ＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖
を含む、抗ムチン１６（ＭＵＣ１６）構築物。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
（ａ）（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２および配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖ならびに
（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２および配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖
または
（ｂ）（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖ならびに
（ｉｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖
を含む、請求項１に記載の抗ＭＵＣ１６構築物。
【請求項３】
抗体部分が、ＭＵＣ１６のエクトドメインに免疫特異的に結合する、請求項１または２に記載の抗ＭＵＣ１６構築物。
【請求項４】
抗体部分が、全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗ＭＵＣ１６構築物。
【請求項５】
ＶＨ鎖がヒトＶＨ鎖であり、および／またはＶＬ鎖がヒトＶＬ鎖である、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗ＭＵＣ１６構築物。
【請求項６】
抗体部分が、モノクローナル抗体である、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗ＭＵＣ１６構築物。
【請求項７】
抗体部分が、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／もしくは配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬまたは（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／もしくは配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗ＭＵＣ１６構築物。
【請求項８】
抗体部分が、ヒト由来重鎖および軽鎖定常領域を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗ＭＵＣ１６構築物。
【請求項９】
抗体部分が、２つの同一な重鎖および２つの同一な軽鎖を含む免疫グロブリンである、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗ＭＵＣ１６構築物。
【請求項１０】
免疫グロブリンがＩｇＧである、請求項９に記載の抗ＭＵＣ１６構築物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本出願は、その開示内容がその全文で参照により本明細書に組み込まれる２０１８年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／７６８，７３０号の利益および優先権を主張する。
政府の支援の声明
本発明は国立衛生研究所によって授与されたＣＡ１９０１７４の下で政府の支援を受けて行った。政府は、本発明において特定の権利を有する。
続きを表示（約 5,500 文字）【背景技術】
【０００２】
ムチンは、細胞ホメオスタシスおよび上皮表面の保護のための重要な生体分子である。がん、例えば、卵巣がんにおけるムチンの発現の変化は、診断、予後および処置のためのバイオマーカーとして有用である（Singh AP, et al., Lancet Oncol 2008; 9(11): 1076-85）。ＭＵＣ１６は、ほとんどの卵巣癌細胞で過剰発現されるムチンであり、卵巣がんの検出および進行の確立された代替血清マーカー（ＣＡ－１２５）である（Badgwell D, et al., Dis Markers 23(5-6):397410 (2007)、Bast RC, Jr, et al.、Int J Gynecol Cancer 15 Suppl 3:274-81 (2005)、Fritsche HA, et al., Clin Chem 44(7): 1379-80 (1998)およびKrivak TC et al., Gynecol Oncol 115(1):81-5 (2009)）。
【０００３】
ＭＵＣ１６は、切断および放出される大きな細胞外ドメイン（ＣＡ－１２５）と、保持されるドメイン（ＭＵＣ－ＣＤ）（図１）から構成される高度にグリコシル化されたムチンである。ＭＵＣ－ＣＤは、切断部位の近位の非反復細胞外ドメイン（ＭＵＣ１６エクトドメイン）、膜貫通ドメインおよび潜在的リン酸化部位を有する細胞質テールを含む。切断部位の遠位の、放出される細胞外ドメイン（ＣＡ－１２５）は、１５６個のアミノ酸の１６～２０のタンデムリピートを含有し、各々、多数の潜在的グリコシル化部位を有する（O'Brien TJ, et al., Tumor Biol 22(6):348-66 (2001)）。ＭＵＣ１６抗原は、そうでなければ、子宮、子宮内膜、卵管、卵巣および腹腔および胸腔の漿膜の正常組織では低レベルでしか発現されないので、ＭＵＣ１６は、がんの標的化および処置を含む免疫ベース療法の魅力的な標的である可能性が高い。
ＭＵＣ１６の細胞外ドメインのかなりの部分は、切断され、分泌され（すなわち、ＣＡ－１２５）、これがＭＵＣ１６のこの部分が卵巣癌上の標的抗原として使用されるという有用性を制限する。多数の報告されたＭＵＣ１６モノクローナル抗体は、糖タンパク質の大きな分泌されるＣＡ－１２５画分上に存在するエピトープに結合し、残存するＭＵＣ１６エクトドメインには結合しない（Bellone S Am J Obstet Gynecol 200(1):75 el-10 (2009)、Berek JS. Expert Opin Biol Ther. 4(7): 1159-65 (2004); O'Brien TJ, et al., Int J Biol Markers 13(4): 188-95 (1998)）。したがって、診断および治療目的のために、減らされていないＭＵＣ１６の領域に対する新規抗体の作製が必要である。
【発明の概要】
【０００４】
ＭＵＣ１６媒介性障害、例えば、がんを管理または処置するための、ムチン１６（ＭＵＣ１６）に免疫特異的に結合し、ＭＵＣ１６の発現および／または活性をモジュレートする抗体部分（ｍｏｉｅｔｙ）を含む抗ムチン１６（ＭＵＣ１６）構築物の組成物、方法および使用が、本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、ムチン１６（ＭＵＣ１６）ポリペプチドを免疫特異的に認識する抗体部分を含む抗ムチン１６（ＭＵＣ１６）構築物（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）であって、抗体部分は、（ａ）（ｉ）配列番号２の重鎖可変ドメインの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、ＨＣ－ＣＤＲ２およびＨＣ－ＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖ならびに（ｉｉ）配列番号３の軽鎖可変ドメインの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、ＬＣ－ＣＤＲ２およびＬＣ－ＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖または（ｂ）（ｉ）配列番号１０の重鎖可変ドメインの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、ＨＣ－ＣＤＲ２およびＨＣ－ＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖ならびに（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖可変ドメインの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、ＬＣ－ＣＤＲ２およびＬＣ－ＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖を含む、抗ムチン１６（ＭＵＣ１６）構築物が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、抗体部分は、ヒトＭＵＣ１６を免疫特異的に認識する。一部の実施形態では、ＭＵＣ１６は、グリコシル化される。一部の実施形態では、ＭＵＣ１６は、Ａｓｎｌ８００またはＡｓｎ１８０６でＮグリコシル化される。
【０００５】
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗ムチン１６（ＭＵＣ１６）構築物の抗体部分は、（ａ）（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２および配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖ならびに（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２および配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖または（ｂ）（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖ならびに（ｉｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖を含む。
【０００６】
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗ムチン１６（ＭＵＣ１６）構築物の抗体部分は、ＭＵＣ１６のエクトドメインに免疫特異的に結合する。一部の実施形態では、抗体部分は、全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である。一部の実施形態では、ＶＨ鎖およびＶＬ鎖は、ヒトＶＨ鎖およびＶＬ鎖である。一部の実施形態では、抗体部分は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体部分は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＭＵＣ１６ｃ１１４ポリペプチドに免疫特異的に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物は、Ｍａｔｒｉｇｅｌ浸潤アッセイにおいてＭＵＣ１６を発現する腫瘍細胞のｉｎｖｉｔｒｏ浸潤を阻害する。一部の実施形態では、腫瘍細胞は、卵巣腫瘍細胞である。
【０００７】
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗ムチン１６（ＭＵＣ１６）構築物の抗体部分は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体部分は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体部分は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体部分は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体部分は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体部分は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体部分は、ヒト由来重鎖および軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、重鎖定常領域は、ガンマ１、ガンマ２、ガンマ３およびガンマ４からなる群から選択されるアイソタイプを有する。一部の実施形態では、軽鎖定常領域は、カッパおよびラムダからなる群から選択されるアイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体部分は、２つの同一な重鎖および２つの同一な軽鎖を含む免疫グロブリンである。一部の実施形態では、免疫グロブリンは、ＩｇＧである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物は、単一特異性である。一部の実施形態では、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物は、多特異性である。一部の実施形態では、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物は、二重特異性である。一部の実施形態では、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物は、タンデムｓｃＦｖ、ダイアボディー（Ｄｂ）、一本鎖ダイアボディー（ｓｃＤｂ）、二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ）抗体、Ｆ（ａｂ’）２、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）抗体、ノブ・イントゥ・ホール（ＫｉＨ）抗体、ドック・アンド・ロック（ＤＮＬ）抗体、化学的に架橋された抗体、ヘテロ多量体抗体またはヘテロコンジュゲート抗体である。一部の実施形態では、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物は、ペプチドリンカーによって連結された２つのｓｃＦｖを含むタンデムｓｃＦｖである。一部の実施形態では、ＭＵＣ１６を免疫特異的に認識する抗体部分は、第１の抗体部分であり、抗ＭＵＣ１６構築物は、第２の抗原を免疫特異的に認識する第２の抗体部分をさらに含む。一部の実施形態では、第２の抗原は、Ｔ細胞の表面上の抗原である。一部の実施形態では、第２の抗原は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、第２の抗原は、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３εおよびＣＤ３ζからなる群から選択される。一部の実施形態では、第２の抗原は、ＣＤ３εである。
【０００８】
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。一部の実施形態では、ＣＡＲは、共刺激性ドメインを含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ３ゼータ（ζ）鎖細胞質シグナル伝達ドメインを含む。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物は、ペプチド剤、検出剤、イメージング剤、治療剤または細胞傷害性薬剤にさらにコンジュゲートされる。
また、ある特定の実施形態では、配列番号２～１７のうち１種もしくは複数のアミノ酸配列または本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物のアミノ酸を含むポリペプチドが、本明細書において提供される。
また、ある特定の実施形態では、配列番号２～１７のうち１種もしくは複数のアミノ酸配列または本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物のアミノ酸を含む１種または複数のポリペプチドをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドが本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、プロモーターに作動可能に連結した本明細書において提供されるポリヌクレオチドを含むベクターが、本明細書において提供される。
【０００９】
また、ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物、本明細書において提供されるポリペプチド、本明細書において提供されるポリヌクレオチドまたは本明細書において提供されるベクターを含む細胞が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。一部の実施形態では、細胞は、免疫細胞である。一部の実施形態では、細胞は、リンパ球である、一部の実施形態では、細胞は、Ｔ細胞またはＢ細胞である。
また、ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物、本明細書において提供されるポリペプチド、本明細書において提供されるポリヌクレオチドまたは本明細書において提供されるベクターの治療有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
【００１０】
また、ある特定の実施形態では、それを必要とする患者において、ＭＵＣ１６関連疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物、本明細書において提供されるポリペプチド、本明細書において提供されるポリヌクレオチドまたは本明細書において提供されるベクターの治療有効量を含む医薬組成物を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、ＭＵＣ１６関連疾患または障害は、がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣、肺、膵臓、乳房、子宮、卵管または一次腹膜のがんである。一部の実施形態では、がんは、転移性がんである。一部の実施形態では、医薬組成物は、患者において転移を阻害する。一部の実施形態では、患者は、ヒト患者である。
また、ある特定の実施形態では、エフェクター細胞を産生する方法であって、細胞を、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物をコードする１つまたは複数の核酸を用いて遺伝子修飾することを含む、方法が、本明細書において提供される。
また、ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗ＭＵＣ１６構築物をコードする１つまたは複数の核酸を、患者から単離された１つまたは複数の一次細胞中に導入すること、および１つまたは複数の核酸を含む細胞を患者に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、方法は、細胞を拡大増殖すること、その後細胞を患者に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、一次細胞は、リンパ球である。一部の実施形態では、一次細胞は、Ｔ細胞である。
（【００１１】以降は省略されています）