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公開番号2024178341
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-24
出願番号2024164776,2022191728
出願日2024-09-24,2018-05-25
発明の名称固定用量製剤
出願人エスペリオン・セラピューティクス・インコーポレイテッド,Esperion Therapeutics, Inc.
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類A61K 31/397 20060101AFI20241217BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】改善された、望ましいPK及びバルク物理特性を有するベンペド酸及びエゼチミブの製剤化を可能にする安定且つ有効な医薬組成物を提供する。
【解決手段】コロイド状二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される潤滑剤と混合されたベンペド酸、エゼチミブ並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物とする。該組成物は、両方の医薬品についての優れた安定性及び放出特性を有する医薬組成物を提供する。これらの改善された製剤は心血管疾患の処置及び予防に有用である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年5月26日に出願された米国仮出願第62/511,889号、及び2017年12月29日に出願された米国出願第15/859,279号の利益を主張し、これらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,700 文字）【０００２】
発明の分野
本開示は、製剤、キット、使用方法並びにベンペド酸及びエゼチミブを含む医薬製剤を作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の記載
カテゴリー又は化学的クラスに属する特定の治療分子が同定されているか、又はむしろ低い流動性及び粘着性のあるバルク特性を有することが認められている。さらに、正式に示された規則ではないが、化学者は一般に、生物薬剤学分類システム(BCS)クラスIIからの化合物は、クラスIIの化合物が水に溶けにくく、したがって胃腸管で溶解しにくいという事実のために製剤化することが困難であることを観察している。ベンペド酸(ETC-1002)及びエゼチミブの両方は医薬品BCSクラスIIの化合物に含まれる。両方とも水に溶けにくく、浸透性が高い。固体状態では、ベンペド酸は低い流動特性を示し、非常に粘着性である。観察された粘着性は、計量、ブレンド、造粒及び圧縮を含む医薬製剤の開発の間の様々な段階に悪影響を与える。これらの問題は、薬物製造操作、特に錠剤圧縮に悪影響を与える(低いrpm操作、重量変化、頻繁な機械停止など)。ベンペド酸の標準的な造粒は、粘着性挙動をほんのわずかに低減させ、それによって加工性を改善する。ベンペド酸はまた、比較的低い融点、88～91℃を有し、そのため、バルクの可塑性の減少に寄与する。
【０００４】
製剤化学者は解決策を提供してきたが、このような作業は、研究されている特定の薬物に特有である。適合された流動性及び他のバルク物理特性が各APIについて予め定義された安全性要件を満たすように安定性と放出特性との間のバランスをとらなければならない。これは、API製剤の技術を非常に予測不可能にする。したがって、製剤化学者は、任意の所与のAPIの薬力学的特性及び/又はバルク特性を強化する、単一の普遍的な一連の規則又は添加剤を有していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、改善された、望ましいPK及びバルク物理特性を有するベンペド酸及びエゼチミブの製剤化を可能にする安定且つ有効な医薬組成物を開発する必要がある。
【０００６】
本開示は、以下に詳細に記載されるように、ベンペド酸及びエゼチミブの同時製剤化に関連する問題を克服する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
ベンペド酸(ETC-1002)及びエゼチミブを含む医薬品のための新規組合せ製剤の開発が本明細書に開示される。ベンペド酸の粒状組成物もまた、本明細書に開示される。
【０００８】
組合せのための2つの製剤の選択肢:単層及び二層錠剤製剤は、本明細書において実施され、開示されたバイオアベイラビリティ研究からベンペド酸(ETC-1002)及びエゼチミブの両方に対して改善され、適合性があると特定される。単層錠剤は、両方の化合物からの造粒混合物を単一層に一緒にブレンドすることにより製造される。二層錠剤は、各化合物からの造粒混合物を2つの別個の層に圧縮することにより製造される。
【０００９】
本発明者らは、コロイド状二酸化ケイ素によるETC-1002の表面処理が粘着性の問題を低減させるか、又は取り除くことを見出した。この処理は、最初にETC-1002をコロイド状二酸化ケイ素とブレンドすること、次にブレンドを造粒前に高速ミキサー造粒機においてヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)及び微結晶性セルロースと混合することを含む。造粒はまた、コロイド状二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)を含む結合剤溶液を用いて実施される。ETC1002の処理及び造粒のためのプレミックスの調製は、1)過剰な疎水性が活性物質に付与されない、2)ETC-1002の溶解及び放出プロファイルが悪影響を受けない、3)ETC-1002の安定性が悪影響を受けない、及び4)賦形剤のいずれかからの不適合性が、エゼチミブを含有する固定用量組合せ製剤、特に単層製剤において生じないように実施される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
50rpmにてUSP Apparatus-IIを使用した500mLの溶解媒体でのエゼチミブについてのZetia溶解プロファイルを示す図である。
2.0% w/vラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を有する異なる媒体でのベンペド酸錠剤の溶解プロファイルを示す図である。
種々の溶解条件における参照製品の組合せについての溶解プロファイルを示す図である。
造粒プロセスの相違を反映する判別溶解媒体での参照製品及び固定用量組合せ製品の溶解プロファイルのグラフである。
3種の異なる判別媒体でのベンペド酸の溶解プロファイルを示す図である。
ベンペド酸錠剤(参照製品)対粗い及び微細なグレードのベンペド酸を有する固定用量組合せ単層錠剤の比較溶解プロファイルを示すグラフである。
Aerosil(登録商標)及びHPC-L結合剤によるベンペド酸を有する造粒粒子の表面処理を示す図である。
異なる結合剤濃度を有する錠剤の溶解プロファイルを示すグラフである。
判別溶解媒体でのプロトタイプ固定用量組合せ錠剤及び試験エゼチミブ錠剤(10mg)の比較溶解プロファイルを示す図である。
造粒エゼチミブの異なるバッチについての比較溶解プロファイルを示す図である。
固定用量組合せ-単層錠剤製造プロセスを例示する図である。
固定用量組合せ-二層錠剤製造プロセスを例示する図である。
参照製品に対する単層及び二層錠剤からのエゼチミブについての比較溶解プロファイルを示す図である。
参照製品に対する単層及び二層錠剤からのベンペド酸の比較溶解プロファイルを示す図である。
エゼチミブ試験製品に対する固定用量組合せ-単層錠剤からのエゼチミブの比較溶解プロファイルを示す図である。
エゼチミブ試験製品に対する単層及び二層錠剤からのベンペド酸の比較溶解プロファイルを示す図である。
エゼチミブ試験製品に対する単層及び二層錠剤からのベンペド酸の比較溶解プロファイルを示す図である。
QC媒体での固定用量組合せ試験製品からのベンペド酸の比較溶解プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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