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公開番号2024174904
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-17
出願番号2024145135,2022545074
出願日2024-08-27,2020-06-19
発明の名称医薬品および化粧用途のための一酸化窒素担体としての硫黄官能化モノリスおよびそれに由来する粒子
出願人ザイロセラピューティクス,インコーポレーテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C01B 33/18 20060101AFI20241210BHJP(無機化学)
要約【課題】粒子を製造する方法、および前記粒子を含む組成物を提供する。
【解決手段】粒子を製造する方法であって、前記方法が、第1のモノマーを第2のモノマーと反応させることを含み、前記第1のモノマーが3-メルカプトプロピルトリメトキシシランを含み、前記第2のモノマーがオルトケイ酸テトラエチルおよびオルトケイ酸テトラメチルから選択され、および、前記第1のモノマーのモル量の前記第2のモノマーのモル量に対する比が1:3から4:6の範囲内である、方法とする。
【選択図】図2A
特許請求の範囲【請求項１】
一酸化窒素または一酸化窒素を形成するための前駆体を担持した複数の粒子を含有する媒質を含む医薬組成物であって、前記複数の粒子が、
粗表面および官能基を有する少なくとも１つの粒子を含み、前記粗表面が各々約０．０１μｍ～２μｍのサイズを有する複数の突出を含む、医薬組成物。
続きを表示（約 980 文字）【請求項２】
前記媒質が石油製品を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記石油製品が、メチルパラベン、鉱物油、ミリスチン酸イソプロピル、白色ワセリン、乳化ワックスおよびプロピルパラベンからなる群からの製品を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記媒質が水および乳化剤をさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記乳化剤が、アルコール、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤またはそれらの組合せを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記粗表面を有する少なくとも１つの粒子が、モノリスを崩壊させることに由来する、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記粗表面および官能基を有する少なくとも１つの粒子が、結合して表面積を有するマトリックスを形成する第１のモノマーおよび第２のモノマーを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第１のモノマーが、化学構造
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2024174904000009.jpg
28
50
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、１～５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、または１～５個の直鎖もしくは分岐鎖炭素原子を有するアルコキシ基であり；Ｒ４は、水素原子、１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基からなる群から選択され、ｎ＝１～４である）
を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第２のモノマーが、化学構造
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2024174904000010.jpg
42
51
（式中、Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素または１～５個の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖アルキル基から選択される）
を含む、請求項７から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記官能基がチオールを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、その開示が参照により全体を本明細書に組み込まれる、２０１９年６月１９日付の出願日を有する米国仮出願第６２／８６３，５０３号の優先権を主張するものである。
続きを表示（約 4,900 文字）【背景技術】
【０００２】
[0002]セラミックは好都合な化学特性、熱安定性および生体適合性を有するため、セラミック粒子、例えばシリカ、アルミナおよびケイ酸アルミニウムは有望な薬物担体である。加えて、ある特定のセラミックの製造は、ある特定の用途のために特性を修飾するための異なるモノマーを使用する様々な合成経路により達成することができる。シリカ粒子を製造する１つの方法は、加水分解性シラン前駆体をアルコール溶液中で水と反応させる核形成／成長ゾル－ゲル法であるストーバー法である。しかし、条件が、低い濃度のアルコキシシランモノマー、一定かつ継続的なモノマーの導入を伴う一定の剪断下での延長された反応時間、およびモノマーの粒子への不完全な変換を必要とすることがあるため、この方法に対するいくつかの短所が存在する。ストーバー法の結果は小さな単分散の粒子であり、これはある特定の用途のために有用であり得るが、該方法は、一部には長い反応時間、低い収率および費用に起因した、大規模製造についてのいくつかの欠点を有する。
【０００３】
[0003]ストーバー法の発見に続き、メソポーラスシリカ粒子を製造するためのシリカ粒子中の孔のパターン形成を可能とする、２段階の修飾が報告された。孔の大きな表面積に起因して、これらの粒子は薬物送達における用途について大きな潜在性を有する。製作には、シラン前駆体を自己集合した六方配列の円筒型メソ細孔と反応させることを伴う。また、この新たな方法は、低い収率および生体適合性を保証するために界面活性剤を除去する必要を含む短所を有する。
【０００４】
[0004]表面活性な基とのコンジュゲーションによるか、または孔中に担持させることによる、薬物（例えばタンパク質）の送達剤としてのシリカ粒子の用途は、疾患標的化の改善、副作用の減少および患者の転帰の改善を有する薬物送達のための新たな経路を提供した。しかし、製造方法を改善し、それにより患者および会社へのコストを減少させるための著しい進歩の余地が依然としてある。加えて、ある特定の逃散性（ｆｕｇｉｔｉｖｅ）小分子の送達のための担体の開発は、粒子担体を使用することのできる用途および処置を拡大するであろう。
【０００５】
[0005]例えば、過去数十年にわたり、いくつかの一酸化窒素（ＮＯ）関連の治療法が出現した。一般に、これらのシステムは、プロドラッグからＮＯを生成するために酵素活性を使用する。これらのプロドラッグには、有機硝酸エステル、最も特にはニトログリセリンおよび有機金属のＮＯ供与体、例えばニトロプルシドナトリウムが挙げられる。ＮＯの生成のために必要とされる宿主酵素の枯渇に起因する進行性のタキフィラキシー、毒性の副生成物（例えばニトロプルシドナトリウムは、ＮＯならびにシアニドを放出しながら分解する）からの毒性の潜在性および短期的な生物学的効果のような欠点は、すべてこれらの治療有効性を制限する。気体のＮＯは有効であり肺高血圧症の処置のためにＦＤＡに承認されているが、患者における使用は、費用、ガスタンクを介した送達の必要性、およびＮＯ
２
の産生による潜在的な毒性の問題により制限される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
[0006]ＮＯは創傷治癒および消毒を含む様々な生物学的用途を有するため、酵素放出も高価な高圧の貯蔵タンクも必要としないＮＯの自発的な放出を可能とする方法およびシステムが、当該技術分野において必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
[0007]本出願は、薬物送達および化粧用製剤における用途のための一酸化窒素（ＮＯ）担体としての、硫黄官能化モノリスおよびそれに由来する粒子に関する。本出願の例示的な一態様には、第２のモノマーと結合してフレームワークを形成する、硫黄官能化側基を有する第１のモノマーを含有するモノリス構造が挙げられる。本出願の別の態様には、当該モノリスに由来する粗表面を有する粒子が挙げられる。本出願のさらなる一態様には、反応して１つまたは複数の硫黄基に共有結合的に結合したＮＯを含有するニトロシル化（例えばＳ－ニトロソ官能化）粒子を形成した、粗表面を有する粒子が挙げられる。本出願において記載されるように、本開示の側面には、当該モノリス構造を作製するための方法、当該モノリスから粗表面を有する粒子（複数可）を得るための方法、ならびにニトロシル化粒子またはＮＯを担持した粒子を使用して状態を処置するための方法を挙げることができる。一般的に、本開示の実施形態は、より低いコストで製造でき、生体適合性を示すことができるため、他のＮＯ送達システムおよび製造の方法に対する利点を提供することができる。加えて、シリカ粒子の粗表面は、担体粒子を皮膚に埋め込み、表面接触の増大を通して局所投与のような用途におけるＮＯ送達を改善することができるため、予期せぬ利点を提供する。
【０００８】
[0008]当業者向けの、その最良の形態を含む本発明の完全で権限を付与する開示が、本明細書の他の部分により特に記載され、これは添付の図面の参照を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
[0009]図１Ａ～１Ｈは、本開示の例示的な実施形態による、反応時間後のモノリス形成を示す図である。
図１Ａ～１Ｈは、本開示の例示的な実施形態による、反応時間後のモノリス形成を示す図である。
図１Ａ～１Ｈは、本開示の例示的な実施形態による、反応時間後のモノリス形成を示す図である。
図１Ａ～１Ｈは、本開示の例示的な実施形態による、反応時間後のモノリス形成を示す図である。
図１Ａ～１Ｈは、本開示の例示的な実施形態による、反応時間後のモノリス形成を示す図である。
図１Ａ～１Ｈは、本開示の例示的な実施形態による、反応時間後のモノリス形成を示す図である。
図１Ａ～１Ｈは、本開示の例示的な実施形態による、反応時間後のモノリス形成を示す図である。
図１Ａ～１Ｈは、本開示の例示的な実施形態による、反応時間後のモノリス形成を示す図である。
[0010]図２Ａ～２Ｃは、様々な倍率での、本開示の例示的な実施形態により形成された粒子を示す図である。
図２Ａ～２Ｃは、様々な倍率での、本開示の例示的な実施形態により形成された粒子を示す図である。
図２Ａ～２Ｃは、様々な倍率での、本開示の例示的な実施形態により形成された粒子を示す図である。
[0011]本開示の例示的な実施形態により形成された、粒径についてのヒストグラムである。
[0012]図４Ａは、本開示の例示的な実施形態による、即時的なＮＯの放出を示すグラフである。図４Ｂは、本開示の例示的な実施形態による、累積的なＮＯの放出を示すグラフである。
[0013]図５Ａ～５Ｊは、本開示の例示的な実施形態による、反応時間後のモノリス形成を示す図である。
図５Ａ～５Ｊは、本開示の例示的な実施形態による、反応時間後のモノリス形成を示す図である。
[0014]ＲＴまたは４０℃で生成された例示的な実施形態についての収率対縮合時間を示す棒グラフである。
[0015]ＲＴまたは４０℃で形成された例示的な実施形態についての平均粒径対縮合時間を示す棒グラフである。
[0016]ＲＴまたは４０℃で形成された例示的な実施形態についてのＮＯの担持量対縮合時間を示す棒グラフである。
[0017]図７Ａ～７Ｃは、本開示の例示的な実施形態が適用されたグレースケールでの皮膚組織を示す図である。
図７Ａ～７Ｃは、本開示の例示的な実施形態が適用されたグレースケールでの皮膚組織を示す図である。
図７Ａ～７Ｃは、本開示の例示的な実施形態が適用されたグレースケールでの皮膚組織を示す図である。
[0018]図７Ｄ～７Ｆは、図７Ａ～７Ｃの画像をそれぞれカラーで示す図である。
図７Ｄ～７Ｆは、図７Ａ～７Ｃの画像をそれぞれカラーで示す図である。
図７Ｄ～７Ｆは、図７Ａ～７Ｃの画像をそれぞれカラーで示す図である。
[0019]図８Ａ～８Ｃは、それぞれ図７Ａ～７Ｃで示される組織から採取された断面を示す図である。
図８Ａ～８Ｃは、それぞれ図７Ａ～７Ｃで示される組織から採取された断面を示す図である。
図８Ａ～８Ｃは、それぞれ図７Ａ～７Ｃで示される組織から採取された断面を示す図である。
[0020]図８Ｄ～８Ｆは、図８Ａ～８Ｃの画像をそれぞれカラーで示す図である。
図８Ｄ～８Ｆは、図８Ａ～８Ｃの画像をそれぞれカラーで示す図である。
図８Ｄ～８Ｆは、図８Ａ～８Ｃの画像をそれぞれカラーで示す図である。
[0021]未処置の皮膚対照、塗布の１時間後、および塗布の６時間後についての、蛍光強度対ストリップ数を示すグラフである。
[0022]相対圧力対容量を示すグラフである。
[0023]本開示により形成された例示的な実施形態のＢＥＴ分析から算出されたデータを示す表である。
[0024]本開示により示されるＭＰＴＳ／ＴＥＯＳ比を使用して形成された例示的な実施形態から決定されたデータを示す表である。
[0025]図１３Ａおよび１３Ｂは、本開示の例示的な実施形態による、ＮＯのｐｐｍおよびＮＯの放出速度対時間をそれぞれ示すグラフである。
図１３Ａおよび１３Ｂは、本開示の例示的な実施形態による、ＮＯのｐｐｍおよびＮＯの放出速度対時間をそれぞれ示すグラフである。
[0026]図１４Ａは、本開示の例示的な実施形態による、ＮＯのｐｐｍ対時間を示すグラフである。図１４Ｂは、本開示の例示的な実施形態による、ＮＯの放出速度対時間を示すグラフである。
[0027]図１５Ａおよび１５Ｂは、本開示の例示的な実施形態による、ＮＯの放出速度および累積的なＮＯの放出対時間をそれぞれ示すグラフである。
図１５Ａおよび１５Ｂは、本開示の例示的な実施形態による、ＮＯの放出速度および累積的なＮＯの放出対時間をそれぞれ示すグラフである。
[0028]本開示の例示的な実施形態による、累積的なＮＯの放出を示すグラフである。
[0029]皮膚の毛包の開口部で収集した、本開示による粒子を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
[0030]本明細書および図面において参照符号が繰り返し使用されている場合、これは、本発明の同じまたは類似の特性または要素を表すように意図される。
[0031]ここで、本発明の実施形態が参照され、その１つまたは複数の例は以下に記載されている。各例は、本発明の限定ではなく、本発明の説明として与えられる。事実、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、様々な修正および変更を本発明において行うことができることが、当業者に明らかであろう。例えば、一実施形態として図示または記載される特徴は、またさらなる実施形態をもたらすために、別の実施形態に対して使用することができる。したがって、本発明は、添付の特許請求項およびそれらの均等物の範囲内に入るような修正および変更をカバーすることが意図される。本議論は例示的な実施形態の説明のみであり、具象化された例示的な解釈である本発明のより広い態様を限定することを意図されないことが、当業者に理解されるべきである。
（【００１１】以降は省略されています）

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