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公開番号2024170428
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-10
出願番号2024135217,2021546056
出願日2024-08-14,2019-10-22
発明の名称グルカゴン様ペプチド1(GLP1)-増殖分化因子15(GDF15)融合タンパク質及びその使用
出願人ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20241203BHJP(有機化学)
要約【課題】それぞれGLP1又はGDF15に比べて改善された代謝安定性及び薬物動態プロファイルを有するGLP1アナログ若しくはその誘導体及び/又はGDF15アナログ若しくはその誘導体を提供する。
【解決手段】グルカゴン様ペプチド-1(GLP1)/増殖分化因子15(GDF15)融合タンパク質であって、前記GLP1-GDF15融合タンパク質は、GLP1ペプチドと、第1のリンカーペプチドと、血清アルブミンタンパク質と、第2のリンカーペプチドと、GDF15タンパク質と、を含む、GLP1-GDF15融合タンパク質が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ１）／増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）融合タンパ
ク質であって、前記ＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパク質は、ＧＬＰ１ペプチドと、第１
のリンカーペプチドと、血清アルブミンタンパク質と、第２のリンカーペプチドと、ＧＤ
Ｆ１５タンパク質と、を含む、ＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパク質。
続きを表示（約 720 文字）【請求項２】
ＧＬＰ１ペプチドが、配列番号１～４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項１に記載のＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパク質。
【請求項３】
前記第１のリンカーペプチドが、配列番号５～２５からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む、請求項１に記載のＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパク質。
【請求項４】
前記血清アルブミンタンパク質が、配列番号２６又は配列番号２７から選択されるアミ
ノ酸配列を含む、請求項１に記載のＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパク質。
【請求項５】
前記第２のリンカーペプチドが、配列番号２８～３０からなる群から選択されるアミノ
酸配列を含む、請求項１に記載のＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパク質。
【請求項６】
前記ＧＤＦ１５タンパク質が、配列番号３１又は配列番号３２から選択されるアミノ酸
配列を含む、請求項１に記載のＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパク質。
【請求項７】
前記ＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパク質が、配列番号３３～７４及び８４からなる群
から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパ
ク質。
【請求項８】
請求項１に記載のＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパク質をコードする、単離核酸。
【請求項９】
請求項８に記載の単離核酸を含む、ベクター。
【請求項１０】
請求項８に記載の単離核酸又は請求項９に記載のベクターを含む、宿主細胞。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年１０月２２日出願の米国特許仮出願第６２／７８４，６０３号の
優先権を主張し、参照によりその開示の全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,200 文字）【０００２】
（発明の分野）
本発明は、概して、新規グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ１）－増殖分化因子１５（
ＧＤＦ１５）融合タンパク質を対象とする。ＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパク質は、Ｇ
ＬＰ１Ｒ及び／又はＧＤＦ１５Ｒを調節する。本発明はまた、医薬組成物及びその使用方
法に関する。新規ＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパク質は、とりわけ、肥満、２型糖尿病
、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、及び脂質異常症などの疾患及び障害を
予防する、治療する、又は寛解させるのに有用である。
【０００３】
（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、ファイル名「ＰＲＤ３４７４配列表」及び２０１９年１０月１４日の作成日
で、ＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、３２７ｋ
ｂのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細
書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
ＴＧＦβファミリーのメンバーであるＧＤＦ１５は、２５ｋＤａホモ二量体として血漿
中で循環し、脳幹発現受容体ＧＦＲＡＬとの相互作用を通じてその生物学的機能を引き出
す分泌タンパク質である（Ｍｕｌｌｉｃａｎｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ．２３：１
１５０－７（２０１７）、Ｙａｎｇｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ．２３：１１５８－
６６（２０１７），Ｈｓｕｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ５５０：２５５－９（２０１
７），Ｅｍｍｅｒｓｏｎｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ２３：１２１５－９（２０１
７））。ＧＤＦ１５の血漿中濃度は多くの個人で１５０～１１５０ｐｇ／ｍＬの範囲であ
る（Ｔｓａｉｅｔａｌ．，ＪＣａｃｈｅｘｉａＳａｒｃｏｐｅｎｉａＭｕｓｃ
ｌｅ．３：２３９－４３（２０１２））。ＧＤＦ１５の高い血漿中濃度は、癌における食
欲不振及び悪液質による体重減少、また腎不全及び心不全における体重減少と関連してい
る。更に、ＧＤＦ１５は、Ｒｏｕｘ－ｅｎ－Ｙ胃バイパス（ＲＹＧＢ）手術後の体重減少
を経験している患者において増加する（Ｖｉｌａｅｔａｌ．，ＣｌｉｎＣｈｅｍ
５７：３０９－１６（２０１１））。
【０００５】
体重減少とＧＤＦ１５との間の相関関係は、げっ歯類で保存されている。ＧＤＦ１５の
過剰発現は、食物摂取の減少、体重の低下をもたらし、高脂肪食給餌にあたり、マウスを
肥満、脂肪肝、及び耐糖能障害から保護する（Ｂａｅｋｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１３１：１５５３－６０（２００６），Ｊｏｈｎｅｎｅｔａｌ
．，ＮａｔＭｅｄ１３：１３３３－４０（２００７），Ｃｈｒｙｓｏｖｅｒｇｉｓ
ｅｔａｌ．，ＩｎｔＪＯｂｅｓｉｔｙ３８：１５５５－６４（２０１４），Ｍａ
ｃｉａｅｔａｌ．，ＰｌｏＳＯｎｅ７：ｅ３４８６８（２０１２），Ｊｏｎｅｓ
ｅｔａｌ．，ＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓ２２：１５２２－３０（２０１８），Ｘｉ
ｏｎｇｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎｓＭｅｄ９：４１２（２０１７））。ＧＤ
Ｆ１５でトランスフェクトされた前立腺腫瘍細胞の異種移植片も、食物摂取及び体重を減
少させる（Ｊｏｈｎｅｎｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ１３：１３３３－４０（２０
０７））。反対に、数多くの研究者は、ＧＤＦ１５を欠損したマウスがより体重を増加さ
せ、野生型動物よりも大きい脂肪量を有することを報告している（Ｓｔｒｅｌａｕｅｔ
ａｌ．，ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ２９：１３６４０－８（２００９），Ｃａｓａｎｏｖ
ａｓｅｔａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ９８：４４４－７（２０１３），Ｂ
ｏｎａｔｅｒｒａｅｔａｌ．，ＪＡｍｅｒＨｅａｒｔＡｓｓｏｃ１：ｅ００
２５５０（２０１２），Ｔｓａｉｅｔａｌ．，ＰｌｏＳｏｎｅ．８：ｅ５５１７４
（２０１３））。
【０００６】
薬理学的に投与されたＧＤＦ１５がエネルギー摂取を減少させ、それによって体重減少
を誘発する可能性は、マウス、ラット、及びサルにおいて実証されている。組換えＧＤＦ
１５を投与した非肥満マウスは、食べる量が減り、体重が減少する（Ｊｏｈｎｅｎｅｔ
ａｌ．，ＮａｔＭｅｄ１３：１３３３－４０（２００７），Ｈｓｕｅｔａｌ．
，Ｎａｔｕｒｅ５５０：２５５－９（２０１７），Ｍｕｌｌｉｃａｎｅｔａｌ．，
ＮａｔＭｅｄ２３：１１５０－７（２０１７），Ｔｓａｉｅｔａｌ．，Ｉｎｔ
ＪＯｂｅｓｉｔｙ４２：５６１－７１（２０１８））。食物摂取及び体重の減少は、
ＧＤＦ１５の投与後の遺伝的及び食餌誘導性肥満ラット及びマウスモデルでも観察されて
いる（Ｊｏｈｎｅｎｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ１３：１３３３－４０（２００７
），Ｈｓｕｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ５５０：２５５－９（２０１７），Ｍｕｌｌ
ｉｃａｎｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ２３：１１５０－７（２０１７），Ｙａｎｇ
ｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ２３：１１５８－６６（２０１７），Ｔｓａｉｅｔ
ａｌ．，ＩｎｔＪＯｂｅｓｉｔｙ４２：５６１－７１（２０１８），Ｘｉｏｎｇ
ｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎｓＭｅｄ９：４１２（２０１７））。食餌誘導性
肥満マウスにおけるＧＤＦ１５投与を介した体重減少は、グルコース恒常性の強化並びに
血漿トリグリセリド及びコレステロールの低下を含む代謝改善をもたらす。これらの効果
は、自然発症肥満非ヒト霊長類における組換えヒトＧＤＦ１５を用いた６週間の毎日投与
レジメンが食物摂取、体重、及び血漿中トリグリセリド濃度を減少させ、耐糖能を改善し
たことから、より高い種にも当てはまる（Ｘｉｏｎｇｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎ
ｓＭｅｄ９：４１２（２０１７））。更に、組換えＧＤＦ１５の半減期は、ヒト血清
アルブミン（ＨＳＡ）との融合によって延長されることが以前に実証されており、ヒトへ
の週１回投与に適した治療薬となることが予測される（Ｍｕｌｌｉｃａｎｅｔａｌ．
，ＮａｔＭｅｄ２３：１１５０－７（２０１７）及び米国特許公開第２０１７／０３
２７５６０号）。
【０００７】
ＧＬＰ１は、同じく食物摂取を減少させ、体重減少をもたらす、腸内分泌細胞に由来す
るペプチドホルモンである。この機能は、中枢神経系内のＧＬＰ１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）
との相互作用によって媒介され、末梢組織におけるこのリガンド／受容体相互作用は、グ
ルコース刺激インスリン分泌の増強、グルカゴン放出の抑制、及び胃内容物排出の遅延を
含む更なる生物学的効果を有する（Ｄｒｕｋｅｒｅｔａｌ．ＣｅｌｌＭｅｔ２７
：７４０－５６（２０１８））。これらの生物学的効果の全てを活用すると、ＧＬＰ１Ｒ
アゴニストは、ヒトにおけるグルコース恒常性を改善し、体重減少を促進する。加えて、
ＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与は、糖尿病患者における心血管転帰を著しく改善することが
報告されているが、正確な機構はまだ決定されていない（Ｌｉｍｅｔａｌ．，Ｔｒｅ
ｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．２９：２３８－４８（２０１８））。ＧＬ
Ｐ１Ｒアゴニスト作用物質は、酵素的開裂を防止するための修飾を有する天然ヒトＧＬＰ
１又はエキセンディン－４（アメリカドクトカゲの唾液から単離されたペプチド）のいず
れかに基づくペプチド配列である。ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、脂質化、抗体Ｆｃ又はヒト
血清アルブミン（ＨＳＡ）などの半減期を延長するプラットフォームを介して送達され得
る（ＣｈｅａｎｇａｎｄＭｏｙｌｅ，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ１３：６６２－
７１（２０１８））。
【０００８】
したがって、それぞれＧＬＰ１又はＧＤＦ１５に比べて改善された代謝安定性及び薬物
動態プロファイルを有するＧＬＰ１アナログ若しくはその誘導体及び／又はＧＤＦ１５ア
ナログ若しくはその誘導体を得ることが望ましい。このような誘導体は、より長い作用持
続時間を有するＧＤＦ１受容体及びＧＤＦ１５受容体の調節を提供し、そのような調節を
必要とする対象の治療薬として好適であろう。
【０００９】
前述の議論は、単に当該技術分野に直面する問題の性質のより良い理解を提供するため
に提示されており、かかる参照が本出願の「先行技術」を構成することを容認するものと
して解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一般的な一態様では、本発明は、新規グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ１）－増殖分
化因子１５（ＧＤＦ１５）融合タンパク質に関する。ＧＬＰ１－ＧＤＦ１５融合タンパク
質は、ＧＬＰ１Ｒ及び／又はＧＤＦ１５Ｒ（ＧＦＲＡＬ）を調節する。
（【００１１】以降は省略されています）

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