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公開番号2024169964
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-06
出願番号2023086848
出願日2023-05-26
発明の名称トリプトファンインドールリアーゼによるインドール生成の阻害剤
出願人国立大学法人東北大学,ゼライス株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/495 20060101AFI20241129BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】摂取したときの安全性が高く、かつ、TILによるインドール生成を阻害する作用を有する低分子化合物の提供。
【解決手段】以下の式(I)で表される化合物及びその生理的に許容される塩から選択される1種又は2種以上の化合物を、TILによるインドール生成の阻害剤として用いる。
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(R¹、R²:H、C1～C6アルキル。R³、R⁴:H、OH、フェニルなど。R¹及びR³またはR²及びR⁴は、ヒドロキシ基を有していてもよいC2～C4アルキレン基を介して環を形成していてもよい。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表される化合物、及びその生理的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、トリプトファンインドールリアーゼによるインドール生成の阻害剤。
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2024169964000019.tif
49
131
［式中、
Ｒ
１
及びＲ
２
は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ
３
及びＲ
４
は、それぞれ独立して、Ｈ；又は、ヒドロキシ基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、Ｓ－ＣＨ
３
基、ＮＨ
２
基、カルボキシ基、カルバモイル基、グアニジノ基、及びＮ含有へテロアリール基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ
１
及びＲ
３
は、ヒドロキシ基を有していてもよいＣ２～Ｃ４アルキレン基を介して環を形成していてもよく、
Ｒ
２
及びＲ
４
は、ヒドロキシ基を有していてもよいＣ２～Ｃ４アルキレン基を介して環を形成していてもよい。］
続きを表示（約 450 文字）【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物が、以下の式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、式（Ｉ－４）、又は式（Ｉ－５）で表される化合物である、請求項１に記載の阻害剤。
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49
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【請求項３】
化合物が、トリプトファンインドールリアーゼによるインドール生成を混合阻害する、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項４】
ペット用飼料又は飲食品である、請求項１～３のいずれかに記載の阻害剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の２，５－ジケトピペラジン又はその誘導体（以下、「本件ジケトピペラジン化合物」ということがある）を有効成分として含有する、Ｌ－トリプトファンを基質としたトリプトファンインドールリアーゼ（tryptophan indole-lyase）（以下、「ＴＩＬ」ということがある）によるインドール生成の阻害剤等に関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
糖尿病性腎症は、糖尿病の中でも罹患者数が多い２型糖尿病の進行に伴って発症する合併症の一つであり、腎機能が低下する疾患である。糖尿病性腎症の治療には、年間１．５兆円もの費用を要し、その最大の要因が透析治療にある。これまで、糖尿病性腎症の原因物質が多数同定されているが、未だその治療薬が開発されていないのが現状である。
【０００３】
糖尿病性腎症の原因物質の１つとして、摂取した食物由来のアミノ酸から生成されるインドキシル硫酸が知られている。本発明者らは、２－アザ－ＤＬ－チロシンが、血中のインドキシル硫酸濃度を低減し、糖尿病性腎症の改善効果を発揮することを報告している（特許文献１）。
【０００４】
また、インドキシル硫酸の前駆体であるインドールは、腸に内在する腸内細菌が有するトリプトファンインドールリアーゼ（ＴＩＬ）により、Ｌ－トリプトファンから生成されることが知られている。そして、生成されたインドールは、体内代謝を経てインドキシル硫酸に変換されることから、ＴＩＬによるインドール生成を阻害することができれば、インドキシル硫酸濃度が低減し、糖尿病性腎症を改善できることが予想される。トリプトファナーゼ（ＴＩＬに相当）阻害作用を有する物質として、特定の構造を有するアミド誘導体が報告されている（特許文献２）。また、最近、本発明者らは、特定のゴマリグナン化合物（ゴマ種子中に含まれるリグナン化合物）が、ＴＩＬによるインドール生成を阻害する作用を有することを報告している（特許文献３）。
【０００５】
一方、２，５－ジケトピペラジン（「環状ジペプチド」ともいう）は、直鎖状ジペプチドの末端に存在するアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成した環状構造を有するジペプチドであり、近年ではその様々な生理活性が注目されている。例えば、特定のジケトピペラジンが、皮膚の保湿機能を改善する作用を有することや（特許文献４）、皮膚交感神経の活動を活性化又は抑制化する作用を有することや（特許文献５）、血管を拡張する作用を有すること（特許文献６）が報告されている。しかしながら、２，５－ジケトピペラジンと、ＴＩＬによるインドール生成阻害との関連性については、これまで知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
国際公開第２０１８／０７９８３２号パンフレット
国際公開第２０１８／１５５３９８号パンフレット
特開２０２２－１３５９７８号公報
国際公開第２０１６／０６３９０１号パンフレット
特開２０２２－４８３３７号公報
特開２０１８－１６６１２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、摂取したときの安全性が高く、かつ、ＴＩＬによるインドール生成を阻害する作用を有する低分子化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けた結果、特定の２，５－ジケトピペラジンが、Ｌ－トリプトファンを基質としたＴＩＬによるインドール生成を阻害する作用を有することを見いだした。さらに、ＴＩＬによるインドール生成の阻害作用を有する２，５－ジケトピペラジンが、ＴＩＬ産生菌おけるＴＩＬによるインドール生成を、ＴＩＬ産生菌の生育に影響を及ぼすことなく、阻害することも確認した。本発明は、これらの知見に基づき、完成するに至ったものである。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
〔１〕以下の式（Ｉ）で表される化合物、及びその生理的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、トリプトファンインドールリアーゼによるインドール生成の阻害剤。
【００１０】
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48
160
（【００１１】以降は省略されています）

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