特許ウォッチ

公開番号2024167978
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-05
出願番号2023084327
出願日2023-05-23
発明の名称癌組織の腺上皮-扁平上皮化生分化転換剤
出願人学校法人順天堂
代理人弁理士法人アルガ特許事務所
主分類A61K 45/00 20060101AFI20241128BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】CAFsと癌細胞の相互作用により、癌細胞の増殖、浸潤、転移などに関与する新たな因子を提供すること。
【解決手段】]FOXQ1抑制剤を有効成分とする、癌組織の腺上皮-扁平上皮化生分化転換抑制剤及び癌組織の浸潤性、転移性の抑制剤。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＦＯＸＱ１又はＦＯＸＱ１誘導剤を有効成分とする、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換促進剤。
続きを表示（約 420 文字）【請求項２】
ＦＯＸＱ１抑制剤を有効成分とする、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換抑制剤。
【請求項３】
ＦＯＸＱ１抑制剤を有効成分とする、癌組織の浸潤性、転移性の抑制剤。
【請求項４】
癌組織におけるＦＯＸＱ１発現量を測定することを特徴とする、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換性の測定方法。
【請求項５】
癌組織におけるＦＯＸＱ１発現量を測定することを特徴とする、癌組織の浸潤性、転移性の測定方法。
【請求項６】
被験物質を添加又は投与した癌組織におけるＦＯＸＱ１発現量を測定することを特徴とする、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換の促進剤又は抑制剤のスクリーニング方法。
【請求項７】
被験物質を添加又は投与した癌組織におけるＦＯＸＱ１発現量を測定することを特徴とする、癌組織の浸潤性、転移性の促進剤又は抑制剤のスクリーニング方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換剤に関する。
続きを表示（約 3,200 文字）【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍の中には癌細胞だけでなく非癌間質細胞も多く存在し、癌微小環境を形成する。腫瘍中に豊富に存在する線維芽細胞は癌関連線維芽細胞（ＣＡＦｓ：Ｃａｒｃｉｎｏｍａ－ＡｓｓｏｓｉａｔｅｄＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）と呼ばれ、相互作用した癌細胞の増殖や浸潤、転移、抗癌剤耐性などを促進すると考えられている（非特許文献１）が、その分子メカニズムの理解は未だ不十分である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
ＭａｔｓｕｍｕｒａＹｅｔａｌ．，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅＡｌｌｉａｎｃｅ，２０１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、ＣＡＦｓと癌細胞の相互作用により、癌細胞の増殖、浸潤、転移などに関与する新たな因子を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、低浸潤・転移性のヒト乳癌細胞（ＤＣＩＳ）をＣＡＦｓとマウスに共移植して、高転移性の癌細胞ＤＣＩＳ
CAF2cy
を樹立した（非特許文献１）。このＤＣＩＳ
CAF2cy
のマイクロアレイ解析から、ＣＡＦｓとの相互作用によって乳癌で誘導される多くの遺伝子を見出した。そしてこれらの遺伝子のＣＡＦｓとＤＣＩＳ相互作用に与える影響について種々検討したところ、これらの遺伝子の中で唯一の転写調節因子であるＦＯＸＱ１が、ＣＡＦｓと相互作用したＤＣＩＳにおいて腺上皮－扁平上皮化生様の分化転換を促進し、その結果としてＤＣＩＳの浸潤性、転移性を促進していることを見出した。また、当該ＤＣＩＳ
CAF2cy
のＦＯＸＱ１をノックダウンすると、腺上皮－扁平上皮化生分化転換が抑制され、その結果としてＤＣＩＳ
CAF2cy
の肺への転移が抑制されることを見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の発明［１］～［７］を提供するものである。
［１］ＦＯＸＱ１又はＦＯＸＱ１誘導剤を有効成分とする、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換促進剤。
［２］ＦＯＸＱ１抑制剤を有効成分とする、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換抑制剤。
［３］ＦＯＸＱ１抑制剤を有効成分とする、癌組織の浸潤性、転移性の抑制剤。
［４］癌組織におけるＦＯＸＱ１発現量を測定することを特徴とする、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換性の測定方法。
［５］癌組織におけるＦＯＸＱ１発現量を測定することを特徴とする、癌組織の浸潤性、転移性の測定方法。
［６］被験物質を添加又は投与した癌組織におけるＦＯＸＱ１発現量を測定することを特徴とする、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換の促進剤又は抑制剤のスクリーニング方法。
［７］被験物質を添加又は投与した癌組織におけるＦＯＸＱ１発現量を測定することを特徴とする、癌組織の浸潤性、転移性の促進剤又は抑制剤のスクリーニング方法。
【発明の効果】
【０００７】
ＦＯＸＱ１又はＦＯＸＱ１誘導剤を用いれば、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換が促進される。また、ＦＯＸＱ１抑制剤を用いれば、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換が抑制される。また、癌組織におけるＦＯＸＱ１発現量を測定すれば、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換が促進又は抑制されることを判定できる。被験物質を添加又は投与した癌組織におけるＦＯＸＱ１発現量を測定すれば、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転の促進剤又は抑制剤をスクリーニングできる。
上皮細胞の癌組織中には、癌細胞以外にＣＡＦｓが共存しており、相互作用している。従って、本発明によって得られる癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換抑制剤は、癌組織の浸潤性、転移性の抑制剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
ＤＣＩＳ
cnt
とＤＣＩＳ
CAF
の単細胞解析結果を示す。左側は、ＤＣＩＳ
cnt
とＤＣＩＳ
CAF
を構成する個々の細胞の遺伝子転写動態を特徴空間上に次元圧縮し、それぞれの細胞群が近傍でクラスター形成する様子を示す。右側は、標的遺伝子から推測したＦＯＸＱ１の転写活性強度を個々の細胞について示す。
ＦＯＸＱ１を過剰発現したＤＣＩＳにおける、腺上皮化生に特徴的な遺伝子（マーカー）の発現誘導を示す。
ＦＯＸＱ１を過剰発現したＤＣＩＳにおける、扁平上皮化生に特徴的な遺伝子（マーカー）の発現誘導を示す。
三次元腫瘍浸潤アッセイ方法を示す概略図である。
ドキシサイクリン依存的にＦＯＸＱ１を発現誘導するコンストラクトを導入したＤＣＩＳから抽出したタンパク質を使用したＦＯＸＱ１とａｌｐｈａ－ｔｕｂｕｌｉｎのＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ。
ドキシサイクリン依存的にＦＯＸＱ１を発現誘導したＤＣＩＳが、細胞外基質を含むゲルへの浸潤を促進することを示す。
ＦＯＸＱ１をノックダウンしたＤＣＩＳ
CAF2cy
における、腺上皮化生に特徴的な遺伝子（マーカー）のｍＲＮＡ発現量の低下。
ＦＯＸＱ１をノックダウンしたＤＣＩＳ
CAF2cy
における、扁平上皮化生に特徴的な遺伝子（マーカー）のｍＲＮＡ発現量の低下。
ＤＣＩＳ
cnt2cy
もしくはＤＣＩＳ
CAF2cy
を尾静脈へ注入したマウスの肺転移を示す。コントロールのＧＦＰノックダウンと比較し、ＦＯＸＱ１をノックダウンしたＤＣＩＳ
CAF2cy
では肺転移が抑制されることを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の一態様は、ＦＯＸＱ１又はＦＯＸＱ１誘導剤を有効成分とする、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換促進剤である。
また、本発明の別の一態様は、ＦＯＸＱ１抑制剤を有効成分とする、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換抑制剤である。
また、本発明の別の一態様は、ＦＯＸＱ１抑制剤を有効成分とする、癌組織の浸潤性、転移性の抑制剤である。
【００１０】
ＦＯＸＱ１は、ＦＯＸタンパク質の一種であり、ＦＯＸタンパク質は、細胞の成長、増殖、分化、そして長寿に関係する遺伝子の発現調節に重要な役割を果たす、転写因子のファミリーである。ＦＯＸＱ１遺伝子が、ＣＡＦｓと共存している癌細胞に対してどのような作用をするのかについては、全く知られていない。
前述のように、本発明者は、ＣＡＦｓと共移植されて高転移性になった癌細胞すなわち、ＣＡＦｓとの相互作用した癌細胞には、ＦＯＸＱ１が高発現しており、当該癌組織は、腺上皮－扁平上皮化生分化転換を促進し、その結果として癌組織の浸潤性、転移性を促進していることを見出した。また、当該癌組織のＦＯＸＱ１をノックダウンすると、腺上皮－扁平上皮化生分化転換が抑制され、その結果として例えば乳癌組織の肺への転移が抑制されることを見出した。
従って、ＦＯＸＱ１又はＦＯＸＱ１誘導剤は、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換促進剤として有用である。また、ＦＯＸＱ１抑制剤は、癌組織の腺上皮－扁平上皮化生分化転換抑制剤として有用である。さらに、ＦＯＸＱ１抑制剤は、癌組織の浸潤性、転移性の抑制剤として有用である。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許