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公開番号2025038261
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-19
出願番号2022018222
出願日2022-02-08
発明の名称他家移植方法及び拒絶反応抑制方法
出願人学校法人順天堂,国立大学法人大阪大学
代理人弁理士法人アルガ特許事務所
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250312BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の他家移植において拒絶反応を明確に抑制する他家移植方法を提供すること。
【解決手段】ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の他家移植方法であって、少なくとも当該ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時に、(1)CD80に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びCD86に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、(2)CD80及びCD86に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は(3)CD80及び/又はCD86とCD28との相互作用を阻害することができる阻害因子をレシピエントに投与することを特徴とする、他家移植方法。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の他家移植方法であって、少なくとも当該ヒトｉＰＳ細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時に、（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子をレシピエントに投与することを特徴とする、他家移植方法。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子のレシピエントへの投与が、ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時、及び移植後１～５回である請求項１記載の他家移植方法。
【請求項３】
血管新生因子の分泌を低下させない請求項１又は２記載の他家移植方法。
【請求項４】
ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の他家移植による拒絶反応抑制方法であって、少なくとも当該ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時に、（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子をレシピエントに投与することを特徴とする、拒絶反応抑制方法。
【請求項５】
（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子のレシピエントへの投与が、ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時、及び移植後１～５回である請求項４記載の拒絶反応抑制方法。
【請求項６】
血管新生因子の分泌を低下させない請求項４又は５記載の拒絶反応抑制方法。
【請求項７】
ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞と、（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子とを組み合わせてなる、レシピエントへのヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞他家移植用組成物。
【請求項８】
少なくとも当該ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時に、前記組み合わせてなる組成物を投与し、必要により、移植後１～５回、前記（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子を投与するものである請求項７記載の組成物。
【請求項９】
血管新生因子の分泌を低下させないものである請求項７又は８記載の組成物。
【請求項１０】
ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞と、（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子とを組み合わせてなる、レシピエントへのヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞他家移植による拒絶反応抑制用組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト多能性幹細胞由来（ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌ）の再生組織又は再生細胞の他家移植方法及び他家移植による拒絶反応抑制方法に関する。
続きを表示（約 3,700 文字）【背景技術】
【０００２】
再生医療は、主に病気、けが、障害などで失われた人体組織とその機能を組織再建や細胞治療により回復させる治療法である。この再生医療については、山中慎弥氏がｉＰＳ細胞の樹立に成功し、ノーベル賞を受賞したことで注目が集まった。ｉＰＳ細胞を使用した再生医療は、血小板、心筋細胞、神経細胞、網膜細胞などへの応用が進行しているが、いまだ製造承認には至っていない。
【０００３】
再生医療にあたっては、ｉＰＳ細胞などのヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞を自家又は他家移植されるが、他家移植の場合には拒絶反応が生じる。この拒絶反応抑制には、従来より、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン（シロリムス）などの免疫抑制剤が使用されてきた。しかし、他家移植を受けたレシピエントは、生涯、免疫抑制剤を投与されなければならず、常に感染症及び発がん性などの薬物により誘発される副作用の危険に晒されることになる。
【０００４】
また、サプレッサーＴ細胞が免疫寛容を示すことが報告され、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋及びＦｏｘＰ３＋などの表現型／マーカーが発見され、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）とも呼ばれて臓器移植時の拒絶反応抑制剤として注目されている（非特許文献１）。また、ドナー由来の末梢血単核細胞を、レシピエント由来の血漿と、ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、又はＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメントとを含む組成物の存在下で１週間培養することにより、Ｔｒｅｇを誘導できることを報告した（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
特許第６５８４３８７号公報
【非特許文献】
【０００６】
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５；１５５（３）：１１５１－１１６４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の他家移植において拒絶反応を明確に抑制する他家移植方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞を他家移植する際に拒絶反応を抑制する手段、さらに免疫抑制剤で生じる血管新生因子の分泌抑制などの副作用を生じない他家移植手段を開発すべく検討したところ、少なくとも当該多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時に、（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子をレシピエントに投与すれば、他家移植による拒絶反応が顕著に抑制され、さらに血管新生因子の分泌を抑制しないことを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、次の発明［１］～［１２］を提供するものである。
［１］ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の他家移植方法であって、少なくとも当該多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時に、（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子をレシピエントに投与することを特徴とする、他家移植方法。
［２］（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子のレシピエントへの投与が、ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時、及び移植後１～５回である［１］記載の他家移植方法。
［３］血管新生因子の分泌を低下させない［１］又は［２］記載の他家移植方法。
［４］ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の他家移植による拒絶反応抑制方法であって、少なくとも当該ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時に、（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子をレシピエントに投与することを特徴とする、拒絶反応抑制方法。
［５］（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子のレシピエントへの投与が、ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時、及び移植後１～５回である［４］記載の拒絶反応抑制方法。
［６］血管新生因子の分泌を低下させない［４］又は［５］記載の拒絶反応抑制方法。
［７］ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞と、（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子とを組み合わせてなる、レシピエントへのヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞他家移植用組成物。
［８］少なくとも当該ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時に、前記組み合わせてなる組成物を投与し、必要により、移植後１～５回、前記（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子を投与するものである［７］記載の組成物。
［９］血管新生因子の分泌を低下させないものである［７］又は［８］記載の組成物。
［１０］ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞と、（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子とを組み合わせてなる、レシピエントへのヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞他家移植による拒絶反応抑制用組成物。
［１１］少なくとも当該ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞の移植時に、前記組み合わせてなる組成物を投与し、必要により、移植後１～５回、前記（１）ＣＤ８０に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合性フラグメント、（２）ＣＤ８０及びＣＤ８６に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は（３）ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害することができる阻害因子を投与するものである［１０］記載の組成物。
［１２］血管新生因子の分泌を低下させないものである［１０］又は［１１］記載の組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ヒト多能性幹細胞由来の再生組織又は再生細胞を他家移植する際に拒絶反応を抑制する手段、さらに免疫抑制剤で生じる血管新生因子の分泌抑制などの副作用を生じない他家移植手段を提供できる。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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