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公開番号2024164223
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-26
出願番号2024146060,2023126658
出願日2024-08-28,2016-03-25
発明の名称がん治療のための遺伝子改変NK-92細胞およびモノクローナル抗体
出願人イミュニティーバイオインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20241119BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】がんを有する又はがんを有することが疑われる対象の治療剤の提供。
【解決手段】細胞傷害効果を有するモノクローナル抗体と、遺伝子改変されたNK-92細胞とを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための併用治療剤であって、遺伝子改変されたNK-92細胞が、成熟形態のCD16ポリペプチドの158位にバリンを有するCD16ポリペプチドを発現し;かつ、小胞体(ER)に標的指向されたインターロイキン2(IL-2)を発現する、安定なNK-92細胞を生成するために、プラスミド発現ベクターを用いて遺伝子改変され;さらに、発現ベクターが、5‘から3’方向に:CD16ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、IRES、及び、ERに標的指向されたIL-2をコードするポリヌクレオチドを含む、CD16ポリペプチド及びERに標的指向されたIL-2をコードするトランスジーンを含む、該併用治療剤。
【選択図】図3
特許請求の範囲【請求項１】
細胞傷害効果を有するモノクローナル抗体と、遺伝子改変されたNK-92細胞とを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための併用治療剤であって、遺伝子改変されたNK-92細胞が、成熟形態のCD16ポリペプチドの158位にバリンを有するCD16ポリペプチドを発現し；かつ、小胞体(ER)に標的指向されたインターロイキン2(IL-2)を発現する、安定なNK-92細胞を生成するために、プラスミド発現ベクターを用いて遺伝子改変され；さらに、発現ベクターが、5‘から3’方向に：CD16ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、IRES、および、ERに標的指向されたIL-2をコードするポリヌクレオチドを含む、CD16ポリペプチドおよびERに標的指向されたIL-2をコードするトランスジーンを含む、該併用治療剤。
続きを表示（約 720 文字）【請求項２】
CD16ポリペプチドが、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％の配列同一性を有するポリペプチドを含み、かつ158位にバリンを含む、請求項1記載の併用治療剤。
【請求項３】
CD16ポリペプチドがSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の併用治療剤。
【請求項４】
遺伝子改変されたNK-92細胞が、自殺遺伝子を発現するようにさらに改変される、請求項1記載の併用治療剤。
【請求項５】
自殺遺伝子が誘導性カスパーゼ9である、請求項4記載の併用治療剤。
【請求項６】
がんが多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、転移性乳がん、胃がんまたは非小細胞肺がんである、請求項1～５のいずれか一項記載の併用治療剤。
【請求項７】
モノクローナル抗体が、ADCCを誘導する裸のモノクローナル抗体である、請求項1～６のいずれか一項の併用治療剤。
【請求項８】
モノクローナル抗体が、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、アベルマブ、ダラツムマブまたはエロツズマブである、請求項7記載の併用治療剤。
【請求項９】
モノクローナル抗体および遺伝子改変されたNK-92細胞が前記対象に同時に投与される、または、前記対象がモノクローナル抗体を投与され、続いて遺伝子改変されたNK-92細胞で治療される、請求項1～８のいずれか一項記載の併用治療剤。
【請求項１０】
モノクローナル抗体が前記対象に静脈内注射される、請求項9記載の併用治療剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年3月27日に出願された米国仮特許出願第62/139,258号の優先権の恩典を主張するものであり、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
モノクローナル抗体(mAb)を用いた抗がん治療は、特に化学療法と組み合わせた場合に、がん患者の臨床転帰を大幅に改善してきた。しかしながら、多くの場合、該患者は最終的には再発する。ナチュラルキラー細胞は、細胞ベースの免疫療法のための細胞傷害性エフェクター細胞としても使用することができる。
【０００３】
NK-92は、非ホジキンリンパ腫に罹患した患者の血液中で発見され、その後エクスビボで不死化された、細胞溶解性のがん細胞株である。NK-92細胞は、NK細胞に由来するが、活性化受容体の大部分を保持する一方で、正常なNK細胞によって提示される主要な抑制性受容体を欠いている。しかしながら、NK-92細胞は、正常な細胞を攻撃することもないし、ヒトにおいて許容できない免疫拒絶反応を誘発することもない。NK-92細胞株の特徴付けは、WO 1998/49268(特許文献1)および米国特許出願公開第2002-0068044号(特許文献2)に開示されている。NK-92細胞はまた、ある種のがんの治療において有望な治療剤としても評価されている。
【０００４】
NK-92細胞は、NK細胞に関連する活性化受容体および細胞溶解経路のほぼ全てを保持するが、その細胞表面上にCD16を発現しない。CD16は、抗体依存性細胞傷害(ADCC)に向けてNK細胞を活性化するために、抗体のFc部分を認識してこれに結合するFc受容体である。CD16受容体が存在しないため、NK-92細胞はADCC機序を介して標的細胞を溶解することができない。
【０００５】
本発明は、抗がん治療を必要とする対象に、Fc受容体を発現するNK-92細胞を、同時にまたはその後に投与することで、いくつかの分子抗体の細胞傷害効果を増強させることによって、上述した問題の解決法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
WO 1998/49268
米国特許出願公開第2002-0068044号
【発明の概要】
【０００７】
発明の局面の概要
一局面において、本発明は、抗がん治療を必要とする対象に、標的がん細胞に対する細胞傷害効果を有するモノクローナル抗体と、Fc受容体を発現するように遺伝子操作されたNK-92細胞とを共投与することを含む。この組み合わせは、NK細胞の抗がん効果と治療用抗体の抗がん効果との相乗作用を与える。
【０００８】
したがって、一実施態様では、本発明は、がんの治療を必要とする対象に、標的がん細胞に対する細胞傷害効果を有するモノクローナル抗体と、FcRを発現するNK-92細胞とを投与することを含む、該対象におけるがんを治療するための方法を提供する。いくつかの実施態様では、FcRはCD16である。本発明の一局面では、NK-92細胞は、SEQ ID NO:1と少なくとも90％の配列同一性を有するポリペプチド(158位にフェニルアラニンを有するFCγRIII-AまたはCD16(F-158))、またはSEQ ID NO:2に対して少なくとも90％の同一性を有するポリペプチド(158位にバリンを有するCD16(F158V)、より親和性の高い形態)をコードするFc受容体を発現するように遺伝子改変される。典型的な実施態様では、CD16ポリペプチドは158位にバリンを有する。
【０００９】
さらなる実施態様において、NK-92細胞は、IL-2などのサイトカインを発現するようにさらに改変される。いくつかの実施態様では、サイトカインを小胞体に標的指向させる。特定の実施態様では、サイトカインは、小胞体を標的指向するインターロイキン-2またはその変異体である。いくつかの実施態様において、NK-92細胞は、SEQ ID NO:7の配列を有するポリペプチドを発現するように改変される。
【００１０】
他の実施態様において、NK-92細胞は、自殺遺伝子を発現するようにさらに改変される。一局面では、自殺遺伝子はiCas9である。
（【００１１】以降は省略されています）

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