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公開番号2024160223
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-13
出願番号2024110041,2023110949
出願日2024-07-09,2018-04-30
発明の名称組み合わせ療法
出願人ノバルティスアーゲー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/5377 20060101AFI20241106BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】KRAS変異NSCLCなどのKRAS変異癌及びNRAS変異メラノーマなどのNRAS変異癌を有する患者に利用可能である、安全であり、良好な耐容性を示し、且つ/又は伴われる発疹などの有害な副作用が少ない標的療法を提供する。
【解決手段】下記式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩であるRaf阻害剤と、MEK阻害剤、特にトラメチニブと、を含む医薬的組み合わせが提供される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）
TIFF
2024160223000030.tif
46
161
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩であるＲａｆ阻害剤と、
（ｂ）ＭＥＫ阻害剤と
を含む医薬的組み合わせ。
続きを表示（約 820 文字）【請求項２】
前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４３５２、レファ
メチニブ、コビメチニブ、ＡＳ－７０１２５５、ＡＳ－７０１１７３、ピマセルチブ、Ｒ
ＤＥＡ４３６、ＲＯ４９８７６５５、ＲＧ７１６７及びＲＧ７４２０又はその薬学的に許
容し得る塩若しくは溶媒和物を含む群から選択される、請求項１に記載の医薬的組み合わ
せ。
【請求項３】
前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物で
ある、請求項１又は２に記載の医薬的組み合わせ。
【請求項４】
トラメチニブは、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項３に記載の医薬
的組み合わせ。
【請求項５】
同時、連続又は個別投与のためのものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医
薬的組み合わせ。
【請求項６】
固定された組み合わせである、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ
。
【請求項７】
固定されていない組み合わせである、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬的組み
合わせ。
【請求項８】
請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせと、少なくとも１種の薬学的に
許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
癌の治療で使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ又
は請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記癌は、ＭＡＰＫ変異を発現するか、又は前記癌は、ＮＲＡＳ変異若しくはＫ－ＲＡ
Ｓ変異である、請求項９に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は請求項９に記載の使
用のための医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ａ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に
許容し得る塩又は本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に
許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤と、（ｂ）ＭＥＫ阻害剤、特にトラ
メチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物とを含む医薬的組み合わせに関
する。本発明は、（ａ）本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学
的に許容し得る塩又は本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学
的に許容し得る塩からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤と、トラメチニブ又はその薬学
的に許容し得る塩若しくは溶媒和物とを含む医薬的組み合わせにも関する。
続きを表示（約 3,600 文字）【０００２】
本発明は、増殖性疾患、特に癌の治療で使用するためのこうした組み合わせ、増殖性疾
患、特に癌の治療のための医薬品の調製のためのこうした組み合わせの使用、増殖性疾患
、特に癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、共同で治療有効量
の前記組み合わせを前記対象に投与することを含む方法、増殖性疾患、特に癌の治療のた
めのこうした組み合わせの使用、こうした組み合わせを含む医薬組成物及びそれに対する
市販用包装品にも関する。
【０００３】
本発明は、ＭＥＫ阻害剤、特にトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶
媒和物との組み合わせ療法で使用するための、本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化
合物若しくはその薬学的に許容し得る塩又は本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化
合物若しくはその薬学的に許容し得る塩にも関する。本明細書で定義される通りの式（Ｉ
）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩との組み合わせ療法で使用するための、又
は本明細書で定義される通りの式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩と
の組み合わせ療法で使用するための、ＭＥＫ阻害剤、特にトラメチニブ又はその薬学的に
許容し得る塩若しくは溶媒和物も本明細書で提供される。
【背景技術】
【０００４】
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ又はＭＡＰＫ経路は、細胞の増殖、分化及び生存を誘
導する重要なシグナル伝達カスケードである。この経路の調節不全は、多くの場合の腫瘍
形成の根底にある。この経路は、低分子のＧタンパク質ＲＡＳがＧＤＰをＧＴＰと交換す
るのを続いて誘発する細胞外シグナルによって活性化される。活性化されたＲＡＳ低分子
グアニジントリホスファターゼ（ＧＴＰアーゼ）は、ＲＡＦ（本明細書では「Ｒａｆ」と
も呼ばれる）ファミリータンパク質（ＲＡＦ１としても公知であるＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ及
びＣＲＡＦ）の活性化を促進する。活性化されたＲＡＦタンパク質は、ＭＥＫ１／２タン
パク質のリン酸化及び活性化をもたらし、続いて、これが細胞外シグナル制御キナーゼ（
ＥＲＫ）をリン酸化及び活性化する。ＥＲＫ１／２タンパク質は、複数の転写因子を含む
様々な基質をリン酸化し、増殖、分化、遊走、生存及び血管新生を含む重要な細胞活性を
調節する。
【０００５】
ＭＡＰＫ経路の異常なシグナル伝達又は不適切な活性化は、メラノーマ、肺及び膵臓の
癌を含む複数の腫瘍型において示されており、ＲＡＳ及びＢＲＡＦ（ｖ－Ｒａｆマウス肉
腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１の活性化変異を含むいくつかの異なる機構を通して起こ
る可能性がある。ＧＴＰアーゼのスーパーファミリーであるＲＡＳには、機能獲得型変異
として公知である種々の単一点突然変異によってオンになる（活性化される）可能性があ
る調節されるシグナル伝達タンパク質であるＫＲＡＳ（ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２カーステンラ
ット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）が含まれる。ＲＡＳ変異、特に機能獲得型（ＧＯＦ
）変異は、すべての癌の９～３０％において検出されており、ＫＲＡＳ変異は、有病率が
最も高く（８６％）、ＮＲＡＳ（１１％）がそれに続き、ＨＲＡＳ（３％）は、稀である
（ＣｏｘＡＤ，ｅｔａｌ，ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ２０１４；１
３（１１）：８２８－５１）。活性化ＫＲＡＳ変異は、メラノーマ（Ｆｅｄｏｒｅｎｋｏ
ＩＶ，ｅｔａｌ，ＢｒＪＣａｎｃｅｒ２０１５；１１２（２）：２１７－２６
）、膵癌（ｄｉＭａｇｌｉａｎｏＭＰ＆ＬｏｇｓｄｏｎＣＤ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ２０１３；１４４（６）：１２２０－９）、大腸癌（Ｋｎｉｃｋｅｌｂ
ｅｉｎＫ＆ＺｈａｎｇＬ，ＧｅｎｅｓＤｉｓ２０１５；２（１）：４－１２）及
び卵巣癌（ＮａｋａｙａｍａＮ，ｅｔａｌ，ＢｒＪＣａｎｃｅｒ２００８；９
９（１２）：２０２０－８）にも多くの場合に見られる。
【０００６】
ＲＡＦ、ＭＥＫ及びＥＲＫキナーゼなど、ＲＡＳの下流エフェクターを標的にする阻害
剤は、ＲＡＳ誘導性の腫瘍における有意な臨床活性を示していない。例えば、ＢＲＡＦ
Ｖ
６００
変異メラノーマにおいて効果的であるベムラフェニブなどのＲＡＦ阻害剤は、ＲＡ
Ｓ変異癌では無効である。したがって、現在、ＫＲＡＳ変異腫瘍及びＮＲＡＳ変異腫瘍の
ための有効な治療法は存在しない。特に、ＢＲＡＦ変異メラノーマと異なり、ＮＲＡＳ変
異メラノーマ患者のための承認された標的療法は存在しない。ＭＥＫ１／２阻害剤の治験
からの最近のデータは、無増悪生存期間のわずかな増加を示したが、これらの患者におけ
る全生存期間の向上を示さなかった（Ｄｕｍｍｅｒｅｔａｌ．，ＬａｎｃｅｔＯｎ
ｃｏｌ，１８，４３５－４４５，２０１７）。
【０００７】
ＭＡＰＫ阻害剤のいくつかの垂直的組み合わせが有益であると証明されているが、可能
な組み合わせの様々な置換のいずれか１つが臨床上の利益であるかどうかは、必ずしも予
測可能であると限らない。例えば、ＥＲＫ１／２阻害剤ＧＤＣ－０９９４と組み合わせた
ＭＥＫ阻害剤コビメチニブの組み合わせが重複毒性及び蓄積毒性をもたらすことが最近報
告され、これは、その著者らによれば、この特定の組み合わせのさらなる開発を制限する
であろう。（Ｗｅｅｋｅｓｅｔａｌ２０１７，ＡｂｓｔｒａｃｔＣＴ１０７：Ａ
ＡＣＲＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ２０１７；Ａｐｒｉｌ１－５，２０１７
Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）
【０００８】
肺癌は、世界中の男女が罹患する一般的な型の癌である。ＮＳＣＬＣは、肺癌の最も一
般的な型（大体８５％）であり、これらの患者のおよそ７０％は、診断時、進行した疾患
（ステージＩＩＩＢ又はステージＩＶ）を呈する。ＮＳＣＬＣ腫瘍の約３０％は、活性化
ＫＲＡＳ変異を含有し、これらの変異は、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（
ＥＧＦＲＴＫＩ）に対する耐性と関連する（ＰａｏＷ，ｅｔａｌ，ＰＬｏＳＭｅ
ｄ２００５；２（１）：ｅ１７）。これまで、ＫＲＡＳ変異を有するＮＳＣＬＣ及びＶ
６００ＥではないＢＲＡＦ変異を有するＮＳＣＬＣを患う患者に利用可能である承認され
た標的療法はない。
【０００９】
メラノーマは、世界中の男女が罹患する一般的な型の癌である。転移性皮膚メラノーマ
患者の５０％は、ＢＲＡＦ活性化変異を内在し、これらの患者の２０％は、ＮＲＡＳ活性
化変異を有する（Ｚｈａｎｇｅｔａｌ，ＰｉｇｍｅｎｔＣｅｌｌＭｅｌａｎｏｍ
ａＲｅｓ２０１６；２９：２６６－２８３。ＮＲＡＳ変異は、ステージＩＶメラノー
マの診断後のより短い生存の独立予測因子と特定された（ＪａｋｏｂＪＡｅｔａｌ
（２０１２），Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ１１８，Ｉｓｓｕｅ１６，Ｐａｇｅｓ
４０１４－４０２３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳの直接的阻害は、依然として困難であることが判明
しており、これまで、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣなどのＫＲＡＳ変異癌及びＮＲＡＳ変異メ
ラノーマなどのＮＲＡＳ変異癌を有する患者に利用可能である承認された標的療法はない
。したがって、安全であり、良好な耐容性を示し、且つ／又は伴われる発疹などの有害な
副作用が少ない標的療法の必要性が存在する。臨床現場における持続的且つ維持される反
応をもたらす治療法も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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