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公開番号2024154874
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-31
出願番号2023069079
出願日2023-04-20
発明の名称鏡像異性体の選択的製造方法、および、その方法により製造される鏡像異性体
出願人国立研究開発法人産業技術総合研究所
代理人
主分類C07C 69/618 20060101AFI20241024BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明の課題は、2位の炭素における置換基の有無によらずアセト酢酸エステルと、置換基をもつアリルアルコールを結合させ、発生する二つの不斉炭素を独立して制御することで4つのジアステレオマーから任意の異性体を作り分ける方法およびお当該方法により得られる新規化合物を提供することにある。
【解決手段】本発明の一態様は、互いに鏡像異性体である下記式(5a)～(5d)のいずれかで示される、化合物を提供する。
【化1】
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特許請求の範囲【請求項１】
互いに鏡像異性体である下記式（５ａ）～（５ｄ）のいずれかで示される、化合物。
TIFF
2024154874000065.tif
34
170
（式（５ａ）～（５ｄ）中、Ｒ
１
は置換基を有してもよいアリール基、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～１０のアルキル基をもつヘテロ原子を示す。Ｒ
２
はメチル基、または、フルオロ基を示す。または、Ｒ
１
およびＲ
２
は互いに結合して５員環、６員環、または７員環を形成していてもよい。Ｒ
１
およびＲ
２
が環を形成する場合、炭素環に結合する水素は炭素数１～２０のアルキル基または炭素数６～３０のアリール基で置換されていてもよい。Ｒ
３
は下記式（４ａ）に示す官能基のいずれかを示す。）
TIFF
2024154874000066.tif
56
170
（式（４ａ）中、Ｒ’は、炭素数１～１０のアルキル基、ヒドロキシ基あるいは炭素数１～１０のアルキル基をもつエーテル基、アミノ基あるいは炭素数１～１０のアルキル基をもつアミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、フルオロアルキル基を示す。）
続きを表示（約 2,400 文字）【請求項２】
請求項１に記載の化合物の還元反応により得られる、下記式（６ａ）～（６ｈ）のいずれかで示される、化合物。
TIFF
2024154874000067.tif
72
170
（式（６ａ）～（６ｈ）中、Ｒ
１
～Ｒ
３
は、前記式（５ａ）～（５ｄ）中のＲ
１
～Ｒ
３
と同一のものを示す。）
【請求項３】
請求項１に記載の複数の鏡像異性体のうちの一つを選択的に製造する方法であって、
（ａ）３位の炭素にカルボニル基を有するアルキルカルボン酸エステルおよび３位の炭素にアリール基を有するアリルアルコールを、光学活性を有するパラジウム錯体および光学活性を有するルテニウム錯体の共同触媒存在下で反応させる工程であって、前記パラジウム錯体がR体またはS体のいずれか一方から選択されたものであり、かつ、前記ルテニウム錯体がR体またはS体のいずれか一方から選択されたものである工程
を含む、製造方法。
【請求項４】
請求項３に記載の製造方法であって、
前記パラジウム錯体が下記式（１）に示される化合物であり、前記ルテニウム錯体が下記式（２）に示される化合物である、製造方法。
TIFF
2024154874000068.tif
60
170
（式（１）中、Ｒ
１
およびＲ
２
はそれぞれ独立して置換基を有してもよいアリール基、または、炭素数１～１０のアルキル基を示す。Ｒ
３
は－Ｈ、置換基を有してもよいアリール基、または、炭素数１～１０のアルキル基を示す。または、Ｒ
２
およびＲ
３
は互いに下記式（１ａ）に示す官能基のいずれかを形成してもよい。なお、複数のＲ
１
またはＲ
２
でそれぞれ示した置換基は互いに同一であっても異なっていても良い。Z
－
はアニオンを示す。）
TIFF
2024154874000069.tif
26
170
TIFF
2024154874000070.tif
56
170
（式（２）中、Ｒ
１
およびＲ
２
はそれぞれ独立しては置換基を有してもよいアリール基、炭素数１～１０のアルキル基を示す。なお、複数のＲ
１
またはＲ
２
でそれぞれ示した置換基は互いに同一であっても異なっていても良い。Z
－
はアニオンを示す。）
【請求項５】
請求項３に記載の製造方法であって、
前記３位にカルボニル基を有するアルキルカルボン酸エステルが式（３）に示される化合物であり、前記３位に芳香族を有するアリルアルコールが式（４）に示される化合物であり、前記４つの鏡像異性体が式（５ａ）～（５ｄ）に示す化合物である、製造方法。
TIFF
2024154874000071.tif
39
170
（式（３）中、Ｒ
１
は置換基を有してもよいアリール基、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～１０のアルキル基をもつヘテロ原子を示す。Ｒ
２
はメチル基、または、フルオロ基を示す。または、Ｒ
１
およびＲ
２
は互いに結合して５員環、６員環、または７員環を形成していてもよい。Ｒ
１
およびＲ
２
が環を形成する場合、炭素環に結合する水素は炭素数１～２０のアルキル基または炭素数６～３０のアリール基で置換されていてもよい。）
TIFF
2024154874000072.tif
17
170
（式（４）中、Ｒ
３
は下記式（４ａ）に示す官能基のいずれかを示す。）
TIFF
2024154874000073.tif
56
170
（式（４ａ）中、Ｒ’は、炭素数１～１０のアルキル基、ヒドロキシ基あるいは炭素数１～１０のアルキル基をもつエーテル基、アミノ基あるいは炭素数１～１０のアルキル基をもつアミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、フルオロアルキル基を示す。）
TIFF
2024154874000074.tif
34
170
（式（５ａ）～（５ｄ）中、Ｒ
１
～Ｒ
３
は、式（３）および式（４）中のＲ
１
～Ｒ
３
と同一のものを示す。）
【請求項６】
請求項５に記載の製造方法であって、
前記式（３）中のR
２
が水素原子である、製造方法。
【請求項７】
請求項５に記載の製造方法であって、
（ｂ）前記（ａ）の反応工程により得られた化合物におけるカルボニル基の還元反応を行い、下記式（６ａ）～（６ｈ）に示す化合物のうちのいずれか一つを選択的に合成する工程をさらに含む、製造方法。
TIFF
2024154874000075.tif
72
170
【請求項８】
請求項７に記載の製造方法であって、
前記工程（ｂ）がK-selectride、LaCl
3
/NaBH
4
、または、Zn(BH
4
)
2
を用いて還元反応を行う工程である、製造方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、鏡像異性体の選択的製造方法および当該方法により得られる鏡像異性体に関する。特に、b-ケトエステルとアリルアルコールの配置を選択的に結合させる合成方法に関する。
続きを表示（約 5,100 文字）【背景技術】
【０００２】
アセト酢酸エステルをはじめとする1,3-ジカルボニル化合物は、2位を簡単に官能基化できることから、2位アルキル化を経由して医薬品をはじめとする機能性有機物質合成に利用されている。中でも、遷移金属触媒を用いるアリル化反応によって得られる2-アリルアセト酢酸エステルおよびその類縁体は、カルボニル基、エステル基、アルケニル基を分子内にもち、様々な化学変換が可能であるため合成中間体として注目される。特に、光学活性な触媒を用いる不斉アリル化反応によって得られる生成物は、光学活性医薬品合成において極めて有用性が高い。
これまでにも、アセト酢酸エステル類を用いる不斉アリル化反応の取り組みは数多くなされている(非特許文献１，２，３、４、５、６)。
さらに、アリル基にも置換基を導入することによって、二つの連続する不斉中心炭素が生じるが、二つの不斉点を制御してジアステレオ選択的なアリル化体を合成する手法も開発されている(非特許文献７、８)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
Hayashi, T.; Kanehira, K.; Hagihara, T.; Kumada, M. J. Org. Chem. 1988, 53, 113-120.
Sawamura, M.; Nagata, H.; Sakamoto, H.; Ito, Y. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2586-2592.
Trost, B. M.; Radinov, R.; Grenzer, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7879-7880.
Kuwano, R.; Ito, Y. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3236-3237.
Brunel, J. M.; Tenaglia, A.; Buono, G. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3585-3590.
Lu, Z.; Ma, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 258-297.
Liu, W.-B.; Reeves, C. M.; Virgil, S. C.; Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 10626-1629.
Liu, W.-B.; Reeves, C. M.; Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17298-17301.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これまでの技術では、b-ケトエステルを原料として二つの連続する不斉中心炭素を有する化合物をジアステレオ選択的に合成する場合、b-ケトエステル原料は2位に置換基をもつものに限られていた。したがって生成物は不斉第四級炭素を含む化合物になる。2位が無置換の基質を用いると、対応する不斉第三級炭素をもつ生成物が得られるが、当該炭素に生じる不斉点を制御することはできないため、これまでは立体異性体の混合物としてしか得られなかった。本発明の課題は、b-ケトエステル原料の2位の炭素における置換基の有無によらず b-ケトエステルと、置換基をもつアリルアルコールを結合させ、発生する二つの不斉炭素を独立して制御することで4つのジアステレオマーから任意の異性体を作り分ける方法および当該方法により得られる新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、光学活性なパラジウム触媒と光学活性なルテニウム触媒を組み合わせることで、b-ケトエステル骨格部分の立体構造と、アリル骨格部分の立体構造を任意に選択できることを見出した。本発明は上記知見に基づき完成されたものであり、以下の態様を含む：
本発明の一態様は、
〔１〕互いに鏡像異性体である下記式（５ａ）～（５ｄ）のいずれかで示される、化合物に関する。
TIFF
2024154874000001.tif
34
170
（式（５ａ）～（５ｄ）中、Ｒ
１
は置換基を有してもよいアリール基、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～１０のアルキル基をもつヘテロ原子を示す。Ｒ
２
はメチル基、または、フルオロ基を示す。または、Ｒ
１
およびＲ
２
は互いに結合して５員環、６員環、または７員環を形成していてもよい。Ｒ
１
およびＲ
２
が環を形成する場合、炭素環に結合する水素は炭素数１～２０のアルキル基または炭素数６～３０のアリール基で置換されていてもよい。Ｒ
３
は下記式（４ａ）に示す官能基のいずれかを示す。）
TIFF
2024154874000002.tif
56
170
（式（４ａ）中、Ｒ’は、炭素数１～１０のアルキル基、ヒドロキシ基あるいは炭素数１～１０のアルキル基をもつエーテル基、アミノ基あるいは炭素数１～１０のアルキル基をもつアミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、フルオロアルキル基を示す。）
また本発明の別の態様は、
〔２〕上記〔１〕に記載の化合物の還元反応により得られる、下記式（６ａ）～（６ｈ）のいずれかで示される、化合物に関する。
TIFF
2024154874000003.tif
72
170
（式（６ａ）～（６ｈ）中、Ｒ
１
～Ｒ
３
は、前記式（５ａ）～（５ｄ）中のＲ
１
～Ｒ
３
と同一のものを示す。）
また本発明は別の態様において、
〔３〕上記〔１〕に記載の複数の鏡像異性体のうちの一つを選択的に製造する方法であって、
（ａ）３位の炭素にカルボニル基を有するアルキルカルボン酸エステルおよび３位の炭素にアリール基を有するアリルアルコールを、光学活性を有するパラジウム錯体および光学活性を有するルテニウム錯体の共同触媒存在下で反応させる工程であって、前記パラジウム錯体がR体またはS体のいずれか一方から選択されたものであり、かつ、前記ルテニウム錯体がR体またはS体のいずれか一方から選択されたものである工程
を含む、製造方法に関する。
ここで本発明の製造方法は一実施の形態において、
〔４〕上記〔３〕に記載の製造方法であって、
前記パラジウム錯体が下記式（１）に示される化合物であり、前記ルテニウム錯体が下記式（２）に示される化合物であることを特徴とする。
TIFF
2024154874000004.tif
60
170
（式（１）中、Ｒ
１
およびＲ
２
はそれぞれ独立して置換基を有してもよいアリール基、または、炭素数１～１０のアルキル基を示す。Ｒ
３
は－Ｈ、置換基を有してもよいアリール基、または、炭素数１～１０のアルキル基を示す。または、Ｒ
２
およびＲ
３
は互いに下記式（１ａ）に示す官能基のいずれかを形成してもよい。なお、複数のＲ
１
またはＲ
２
でそれぞれ示した置換基は互いに同一であっても異なっていても良い。Z
－
はアニオンを示す。）
TIFF
2024154874000005.tif
26
170
TIFF
2024154874000006.tif
56
170
（式（２）中、Ｒ
１
およびＲ
２
はそれぞれ独立しては置換基を有してもよいアリール基、炭素数１～１０のアルキル基を示す。なお、複数のＲ
１
またはＲ
２
でそれぞれ示した置換基は互いに同一であっても異なっていても良い。Z
－
はアニオンを示す。）
また本発明の製造方法は一実施の形態において、
〔５〕上記〔３〕または〔４〕に記載の製造方法であって、
前記３位にカルボニル基を有するアルキルカルボン酸エステルが式（３）に示される化合物であり、前記３位に芳香族を有するアリルアルコールが式（４）に示される化合物であり、前記４つの鏡像異性体が式（５ａ）～（５ｄ）に示す化合物であることを特徴とする。
TIFF
2024154874000007.tif
39
170
（式（３）中、Ｒ
１
は置換基を有してもよいアリール基、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～１０のアルキル基をもつヘテロ原子を示す。Ｒ
２
はメチル基、または、フルオロ基を示す。または、Ｒ
【発明の効果】
【０００６】
本発明の製造方法によれば、b-ケトエステルとアリルアルコールとの反応においてパラジウム触媒とルテニウム触媒がそれぞれ独立して二つの立体を制御できるため、これらを使い分けることで目的に応じた立体をもつ付加生成物を合成することができる。さらに、生成物のカルボニル基は試薬を使い分けることによってさらに立体選択的に還元できるため、3つの連続した不斉炭素をもつ化合物について、すべての立体異性体を選択的に作り分けることができる。本発明の製造方法によって製造される鏡像異性体は、様々な医薬品候補化合物の合成に用いることができる。例えば、本発明に係る製造方法により鰓得た鏡像異性体から抗腫瘍性を示すパンクラチスタチンの前駆体を合成することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
図１は、本発明に係る製造方法の一実施の形態であって、鏡像異性体の選択的合成のスキームを示す。図１においてアルキルカルボン酸エステルは、２位の炭素に置換基を有しないものを例として示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の一態様は、複数の鏡像異性体のうちの一つを選択的に製造する方法であって、
（ａ）３位の炭素にカルボニル基を有するアルキルカルボン酸エステルおよび３位の炭素にアリール基を有するアリルアルコールを、光学活性を有するパラジウム錯体および光学活性を有するルテニウム錯体の共同触媒存在下で反応させる工程であって、前記パラジウム錯体がR体またはS体のいずれか一方から選択されたものであり、かつ、前記ルテニウム錯体がR体またはS体のいずれか一方から選択されたものである工程を含む、製造方法を提供する。
【０００９】
本発明に用いることのできる光学活性を有するパラジウム錯体としては下記式（１）に示される化合物を挙げることができる。
TIFF
2024154874000012.tif
60
170
（式（１）中、Ｒ
１
およびＲ
２
はそれぞれ独立して置換基を有してもよいアリール基、炭素数１～１０のアルキル基を示す。Ｒ
３
は－Ｈ、置換基を有してもよいアリール基、または、炭素数１～１０のアルキル基を示す。または、Ｒ
２
およびＲ
３
は互いに下記式（１ａ）に示す官能基のいずれかを形成してもよく、上記置換基を有してもよい。なお、R
1
, R
2
でそれぞれ示した置換基はすべて同一であることを意味しない。Z
－
はアニオンを示す。
【００１０】
TIFF
2024154874000013.tif
26
170
（【００１１】以降は省略されています）

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