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公開番号2024153797
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-29
出願番号2024122919,2021546213
出願日2024-07-30,2020-02-07
発明の名称B型肝炎ウイルス感染のためのRNAi薬
出願人アローヘッドファーマシューティカルズインコーポレイテッド,グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、(ナンバー3)、リミテッド,GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.3) Limited
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/7088 20060101AFI20241022BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】B型肝炎ウイルス遺伝子の発現の阻害又はB型肝炎ウイルス感染に関連する症状及び/若しくは疾患の治療のための医薬組成物を提供する。
【解決手段】ヒト対象におけるB型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染に関連する疾患の治療又は予防に使用するための医薬組成物であって、前記使用は、有効量の前記医薬組成物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記医薬組成物は、(a)特定の配列を含む第1のRNAi薬と(b)特定の配列を含む第2のRNAi薬とを含み、前記第1及び第2のRNAi薬は、28日当たり約25～400mgの組み合わせ量で投与される、医薬組成物である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒト対象におけるＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染に関連する疾患の治療
又は予防に使用するための医薬組成物であって、前記使用は、有効量の前記医薬組成物を
前記ヒト対象に投与することを含み、前記医薬組成物は、
（ａ）第１のＲＮＡｉ薬であって、
（ｉ）配列番号１００、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番
号１７１、配列番号１７９及び配列番号１８０のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む
アンチセンス鎖と、
（ｉｉ）配列番号２２９、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２７３、配列
番号３０２、及び配列番号３１９のいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖と、
を含む、第１のＲＮＡｉ薬と、
（ｂ）第２のＲＮＡｉ薬であって、
（ｉ）配列番号１４０、配列番号１０７、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番
号１８８、配列番号１５４及び配列番号１６２のいずれか１つのヌクレオチド配列を含む
アンチセンス鎖と、
（ｉｉ）配列番号２６２、配列番号２７１、配列番号２１６、配列番号２４８、配列
番号２７４、配列番号３２８、配列番号２９２、及び配列番号２９４のいずれか１つのヌ
クレオチド配列を含むセンス鎖と、を含む、第２のＲＮＡｉ薬と、を含み、
前記第１及び第２のＲＮＡｉ薬は、２８日当たり約２５～４００ｍｇの組み合わせ量で
投与される、医薬組成物。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
前記第１及び／又は第２のＲＮＡｉ薬が、前記センス鎖又は前記アンチセンス鎖にコン
ジュゲートされた標的化リガンドを更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記標的化リガンドがＮ－アセチル－ガラクトサミンを含む、請求項２に記載の医薬組
成物。
【請求項４】
前記標的化リガンドが、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡ
Ｇ３１）ｓ、（ＮＡＧ３７）、又は（ＮＡＧ３７）ｓである、請求項３に記載の医薬組成
物。
【請求項５】
前記標的化リガンドが、前記ＲＮＡｉ薬のセンス鎖の５’末端に又は３’末端にコンジ
ュゲートされている、請求項２～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記標的化リガンドが、前記ＲＮＡｉ薬の前記アンチセンス鎖の３’末端にコンジュゲ
ートされている、請求項２～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第１のＲＮＡｉ薬が、約２０～２７５ｍｇの量で投与される、請求項１～６のいず
れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第２のＲＮＡｉ薬が、約１０～１５０ｍｇの量で投与される、請求項１～７のいず
れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、ＡＤ０４５１１（配列番号１００及び配列番号２２９）、ＡＤ０４
８７２（配列番号１２６及び配列番号２５２）、ＡＤ０４８７３（配列番号１２７及び配
列番号２５２）、ＡＤ０４８７４（配列番号１２８及び配列番号２５３）、ＡＤ０５０７
０（配列番号１４０及び配列番号２６２）、ＡＤ０５１４８（配列番号１４０及び配列番
号２７１）、ＡＤ０５１６４（配列番号１２６及び配列番号２７３）、ＡＤ０５１６５（
配列番号１４０及び配列番号２７４）、又は前述のいずれかの混合物のデュプレックス構
造を含むＲＮＡｉ薬を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、ＡＤ０４８７２（配列番号１２６及び配列番号２５２）の前記デュ
プレックス構造を含むＲＮＡｉ薬と、ＡＤ０５０７０（配列番号１４０及び配列番号２６
２）の前記デュプレックス構造を含むＲＮＡｉ薬と、を含む、請求項９に記載の医薬組成
物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１９年２月７日に出願された米国仮特許出願第６２／８０２，６１４号、
２０１９年５月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／８５３，６５９号、及び２０
１９年１１月７日に出願された米国仮特許出願第６２／９３２，３１５号に対する優先権
及びそれらの利益を主張するものであり、これらの出願のそれぞれの開示内容は、その全
体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,400 文字）【０００２】
（ＡＳＣＩＩテキストファイル上での配列表の提出）
ＡＳＣＩＩテキストファイル上での以下の提出の内容は、その全体が参照により本明細
書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形態（ＣＲＦ）（ファイル名：１６５００
２０００５４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年２月５日、サイズ：７８Ｋ
Ｂ）。
【０００３】
（発明の分野）
本明細書で開示されるのは、Ｂ型肝炎ウイルスの遺伝子発現を阻害するためのＲＮＡ干
渉（ＲＮＡｉ）薬、ＨＢＶＲＮＡｉ薬を含む組成物、及びその使用方法である。また、
これらを必要としている対象においてＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染に関
連する症状又は疾患を治療及び／又は予防する方法も開示される。
【背景技術】
【０００４】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、厳密な肝臓指向性の二本鎖ＤＮＡを含むウイルスであ
る。ＤＮＡは遺伝物質であるが、その複製周期には、プレゲノムＲＮＡをＤＮＡにコピー
する逆転写工程が含まれる。Ｂ型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルスの１つのメンバーと
して分類され、ヘパドナウイルス科のファミリーに属する。Ｂ型肝炎ウイルスを有する成
人の一次感染は、臓器炎症症状、発熱、黄疸、及び血液中の肝臓トランスアミナーゼの増
加を伴う急性肝炎を引き起こす。ウイルス感染を克服することができない患者は、長年に
わたって慢性疾患が進行し、肝硬変や肝臓癌に至るリスクが高まる。Ｂ型肝炎ウイルス感
染した母親から新生児への周産期感染も、慢性肝炎につながる。
【０００５】
肝細胞により取り込まれると、そのヌクレオカプシドが核に移動し、ＤＮＡが放出され
る。ここでＤＮＡ鎖合成が完了し、隙間が補修されて、３．２ｋｂの共有結合閉環状（ｃ
ｃｃ）スーパーコイルＤＮＡを生じる。このｃｃｃＤＮＡは、５つの主要なウイルスｍＲ
ＮＡ（これらは長さ３．５、３．５、２．４、２．１、及び０．７ｋｂである）の転写の
テンプレートとして作用する。全てのｍＲＮＡは５’末端がキャップされ、３’末端がポ
リアデニル化されている。５つのｍＲＮＡ全ての間には、３’末端に配列重複がある。
【０００６】
１つの３．５ｋｂのｍＲＮＡは、コアタンパク質及びポリメラーゼ生成のテンプレート
として作用する。また、同じ転写物がプレゲノム複製中間体として作用し、これによりウ
イルスのポリメラーゼがＤＮＡへの逆転写を開始することができる。コアタンパク質は、
ヌクレオカプシド形成のために必要となる。他の３．５ｋｂのｍＲＮＡは、分泌可能なｅ
抗原（ＨＢｅＡｇ）のプレコアをコードする。複製阻害剤が存在しない場合、血液中のｅ
抗原の存在量は、肝臓におけるＢ型肝炎ウイルス複製と相関関係があり、疾患進行をモニ
ターする重要な診断マーカーとなる。
【０００７】
２．４ｋｂ及び２．１ｋｂのｍＲＮＡは、ウイルスの大型、中型、及び小型の表面抗原
の発現のための、オープンリーディングフレーム（「ＯＲＦ」）のプレＳ１、プレＳ２及
びＳを擁している。Ｓ抗原は、感染性の、完全粒子と関連している。また、感染した患者
の血液は、ゲノムＤＮＡ又はポリメラーゼを含まない、Ｓ抗原単独に由来する非感染性粒
子も含む。これらの粒子の機能は完全には解明されていない。血液中の検出可能なＳ抗原
の完全かつ持続的な枯渇は、Ｂ型肝炎ウイルスのクリアランスに対する信頼性のある指標
と考えられる。
【０００８】
０．７ｋｂのｍＲＮＡは、Ｘタンパク質をコードする。この遺伝子産物は、ウイルス遺
伝子の効率的な転写のために重要であり、宿主遺伝子発現に対する転写活性化因子として
も作用する。後者の活性は、肝臓癌の発達中の肝細胞形質転換に関して重要であると見ら
れる。
【０００９】
６か月以上にわたって血液中に検出可能なＳ抗原、ｅ抗原、及び／又はウイルスＤＮＡ
がある患者は、慢性的に感染していると見なされる。逆転写酵素活性の阻害剤としてのヌ
クレオシド類似体は典型的に、多くの患者に対して第１の治療オプションである。ラミブ
ジン、テノホビル、及び／又はエンテカビルの投与は、肝機能の改善と、典型的に最も重
要な利点と考えられる肝臓炎症の低減を伴って、時には検出不能なレベルまでＢ型肝炎ウ
イルス複製を抑制することが示されている。しかし、治療終了後に完全かつ持続的な寛解
を達成する患者はわずかである。更に、Ｂ型肝炎ウイルスは、治療の持続期間が長くなる
につれて、薬剤耐性を生じる。これは特に、Ｂ型肝炎及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ
）に重感染した患者にとっては困難である。両方のウイルスがヌクレオシドアナログ薬（
nucleoside analogue drug）に感受性であり、耐性を同時に生じる可能性がある。
【００１０】
第２の治療オプションは、インターフェロンαの投与である。ここで、患者は、６か月
間にわたって高用量のインターフェロンαが投与される。アジア遺伝子型Ｂは、奏功率が
非常に低い。Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）又はヒト免疫不全ウイルスとの重感染は、イン
ターフェロンα療法を完全に無効化することが示されている。激しい肝障害及び重い線維
化状態がある患者は、インターフェロンα療法には不適格となる。
（【００１１】以降は省略されています）

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