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公開番号2024138888
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-09
出願番号2023049603
出願日2023-03-27
発明の名称カルバミン酸アリール-2-テトラゾリルエチルエステルの製造方法
出願人公立大学法人富山県立大学
代理人弁理士法人特許事務所サイクス
主分類C07D 257/04 20060101AFI20241002BHJP(有機化学)
要約【課題】ラセミ体の生成と光学活性体の分離工程なく目的物を製造する方法を提供する。
【解決手段】保護基を有する(R)-アルコール化合物を1Hテトラゾールと反応させて、(R)-テトラゾール化合物を得る工程、次いで脱保護する工程、更にクロルスルホニルイソシアネートと反応させて化合物(1)を得る工程を含む、カルバミン酸アリール-2-テトラゾリルエチルエステル(1)の製造方法。
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(式中、R₁及びR₂は、独立して、水素原子またはハロゲン原子である。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
一般式（４）で表される（Ｒ）－アルコール化合物を１Ｈテトラゾールと反応させて、一般式（３）で表される（Ｒ）－テトラゾール化合物を得る工程（１－１）、
一般式（３）で表される（Ｒ）－テトラゾール化合物を脱保護して一般式（２）で表される（Ｒ）－テトラゾール化合物を生成させる工程（１－２）、及び
一般式（２）で表される（Ｒ）－テトラゾール化合物をクロルスルホニルイソシアネートと反応させて一般式（１）で表される（Ｒ）－カルバミン酸アリール－２－テトラゾリルエチルエステルを得る工程（１－３）を含む、
カルバミン酸アリール－２－テトラゾリルエチルエステルの製造方法。
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122
170
（式（１）～（４）中、Ｒ
1
及びＲ
2
は、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ
3
は保護基である。）
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
Ｒ
1
は水素原子であり、Ｒ
2
はハロゲン原子である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ハロゲン原子は塩素原子であり、フェニル基の２位に位置する請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
保護基がベンジル基、２，４，６－トリメチルベンゾイル基またはベンゾイル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
工程（１－１）における１Ｈテトラゾール化合物との反応が、酸触媒共存下で実施されるか、または光延反応により実施される請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（９）で表される（Ｒ）－ヒドロキシアセトニトリル化合物から、一般式（７）で示される（Ｒ）－ヒドロキシアルキルエステル化合物を得る工程（２－２）、
一般式（７）で表されるヒドロキシアルキルエステル化合物のヒドロキシ基を保護して、一般式（６）で表されるアルキルエステル化合物を得る工程（２－３）、及び
一般式（６）で表されるアルキルエステル化合物を還元して、一般式（４）で表される（Ｒ）－立体配置のアルコール化合物を得る工程（２－４）を含む、（Ｒ）－立体配置のアルコール化合物の製造方法。
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141
170
（式（４）、（６）、（７）、（９）中、Ｒ
1
及びＲ
2
は、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ
3
は保護基であり、Ｒ
4
は炭素数１～６のアルキル基である。）
【請求項７】
工程（２－２）が、一般式（９）で表される（Ｒ）－ヒドロキシアセトニトリル化合物にＲ
4
－ＯＨで表されるアルキルアルコールを反応させて、一般式（７）で示される（Ｒ）－ヒドロキシアルキルエステル化合物を得る工程（２－２ａ）である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
工程（２－２）が、一般式（９）で表される（Ｒ）－ヒドロキシアセトニトリル化合物に酸化合物を反応させるか、またはニトリラーゼを作用させて、一般式（８）で示される（Ｒ）－ヒドロキシカルボン酸化合物を得、さらに一般式（８）で示される（Ｒ）－ヒドロキシカルボン酸化合物にＲ
4
－ＯＨで表されるアルキルアルコールを反応させて、一般式（７）で示される（Ｒ）－ヒドロキシアルキルエステル化合物を得る工程（２－２ｂ）である、請求項６に記載の製造方法。
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2024138888000027.jpg
42
170
（式（８）中、Ｒ
1
及びＲ
2
は、独立して、水素原子またはハロゲン原子である。）
【請求項９】
一般式（１０）で表されるベンズアルデヒド化合物とシアン化合物を（Ｒ）－ヒドロキシニトリルリアーゼの存在下で反応させて、一般式（９）で表される（Ｒ）－ヒドロキシアセトニトリルを得る工程（２－１）を工程（２－２）の前に含む、請求項６に記載の製造方法。
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44
170
（式（１０）中、Ｒ
1
及びＲ
2
は、独立して、水素原子またはハロゲン原子である。）
【請求項１０】
Ｒ
1
は水素原子であり、Ｒ
2
はハロゲン原子である請求項６に記載の製造方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバミン酸アリール－２－テトラゾリルエチルエステルの製造方法及びその合成中間体の製造方法に関する。
続きを表示（約 3,700 文字）【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）カルバミン酸エチルは、てんかん治療薬として、２０１９年１１月に米国でＦＤＡの承認を受けている。合成方法は、特許文献１及び非特許文献１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
特表２０１３－５０７９１１号公報
ＷＯ２０１７／１５０５６０
ＷＯ２０２０／００９１６８
【非特許文献】
【０００４】
ＡｎｄｒｅｗＣ．Ｆｌｉｃｋｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２１，６４，３６０４－３６５７
Ｍ．ＤａｄａｓｈｉｐｏｕｒａｎｄＹ．Ａｓａｎｏ，ＡＣＳＣａｔａｌ．２０１１，１，１１２１－１１４９
浅野泰久、生化学誌、Ｖｏｌ．９４、Ｎｏ．５，第６８１～６８９頁、２０２２年
Т．Ｙａｍａｇｕｃｈｉ他、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．Ｖｏｌ．８，第３０５１頁～、２０１８年
Ａ．Ｎｕｙｌｅｒｔ他、ＡＣＳＯｍｅｇａ、Ｖｏｌ．５、Ｎｏ．４３、第２７８９６～２７９０８、２０２０年
Z.-Y. Zｈａｉ他、Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology、Ｖｏｌ．４６、Ｎｏ．７、第８８７～８９８頁、２０１９年
N. Adebar 他、European Journal of Organic Chemistry、第６０６２～６０６７頁、２０２０年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１及び非特許文献１に記載の（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）カルバミン酸エチルの製造方法では、下記反応スキームに記載のように、最初の段階で、２－ブロモ－２’－クロロアセトフェノン（式中のＸ＝Ｂｒ）に１Ｈ－テトラゾールを反応させてケトン化合物を得る。得られたケトン化合物は、１Ｎ－ケトンと２Ｎ－ケトンであり、２Ｎ－ケトンから１Ｎ－ケトンを分離除去した後、２Ｎ－ケトンをエナンチオ選択的に還元して、アルコール化合物（１Ｎ－アルコール）とし、得られた１Ｎ－アルコールにクロルスルホニルイソシアネートを反応させて、目的とする（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）カルバミン酸エチルを得ている。
【０００６】
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【０００７】
上記特許文献１及び非特許文献１に記載の（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）カルバミン酸エチルの製造方法では、１Ｈ－テトラゾールを反応させて得られるケトン化合物は、１Ｎ－ケトンと２Ｎ－ケトンの２種類であり、これを分離生成して２Ｎ－ケトンとした後に２Ｎ－ケトンをエナンチオ選択的に還元し、かつクロルスルホニルイソシアネートと反応させて、目的化合物を得る。１Ｎ－ケトンと２Ｎ－ケトンの生成比はほぼ１：１であるために、目的物の生産性に劣り、かつ２Ｎ－ケトンをエナンチオ選択的還元するために、酸化還元酵素を必要とする。
【０００８】
本発明は、目的物製造の工程で、ラセミ体の生成と一方の光学活性体を分離する工程を経ることなく、目的物を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ハロゲン化ベンズアルデヒドから酵素を用いて光学活性ハロゲン化マンデロニトリルをエナンチオ選択的に製造し、光学活性ハロゲン化マンデロニトリルから目的物であるできる方法を利用し、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）カルバミン酸エチルを含む化合物を、光学分割を要することなく、合成できることを見いだして、本発明を完成させた。
【００１０】
本発明は以下の通りである。
［１］
一般式（４）で表される（Ｒ）－アルコール化合物を１Ｈテトラゾールと反応させて、一般式（３）で表される（Ｒ）－テトラゾール化合物を得る工程（１－１）、
一般式（３）で表される（Ｒ）－テトラゾール化合物を脱保護して一般式（２）で表される（Ｒ）－テトラゾール化合物を生成させる工程（１－２）、及び
一般式（２）で表される（Ｒ）－テトラゾール化合物をクロルスルホニルイソシアネートと反応させて一般式（１）で表される（Ｒ）－カルバミン酸アリール－２－テトラゾリルエチルエステルを得る工程（１－３）を含む、
カルバミン酸アリール－２－テトラゾリルエチルエステルの製造方法。
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（式（１）～（４）中、Ｒ
1
及びＲ
2
は、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ
3
は保護基である。）
［２］
Ｒ
1
は水素原子であり、Ｒ
2
はハロゲン原子である［１］に記載の製造方法。
［３］
ハロゲン原子は塩素原子であり、フェニル基の２位に位置する［２］に記載の製造方法。
［４］
保護基がベンジル基、２，４，６－トリメチルベンゾイル基またはベンゾイル基である［１］～［３］のいずれか１項に記載の製造方法。
［５］
工程（１－１）における１Ｈテトラゾール化合物との反応が、酸触媒共存下で実施されるか、または光延反応により実施される［１］～［４］のいずれか１項に記載の製造方法。
［６］
一般式（９）で表される（Ｒ）－ヒドロキシアセトニトリル化合物から、一般式（７）で示される（Ｒ）－ヒドロキシアルキルエステル化合物を得る工程（２－２）、
一般式（７）で表されるヒドロキシアルキルエステル化合物のヒドロキシ基を保護して、一般式（６）で表されるアルキルエステル化合物を得る工程（２－３）、及び
一般式（６）で表されるアルキルエステル化合物を還元して、一般式（４）で表される（Ｒ）－立体配置のアルコール化合物を得る工程（２－４）を含む、（Ｒ）－立体配置のアルコール化合物の製造方法。
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140
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（式（４）、（６）、（７）、（９）中、Ｒ
1
及びＲ
2
は、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ
3
は保護基であり、Ｒ
4
は炭素数１～６のアルキル基である。）
［７］
工程（２－２）が、一般式（９）で表される（Ｒ）－ヒドロキシアセトニトリル化合物にＲ
4
－ＯＨで表されるアルキルアルコールを反応させて、一般式（７）で示される（Ｒ）－ヒドロキシアルキルエステル化合物を得る工程（２－２ａ）である、［６］に記載の製造方法。
［８］
工程（２－２）が、一般式（９）で表される（Ｒ）－ヒドロキシアセトニトリル化合物に酸化合物を反応させるか、またはニトリラーゼを作用させて、一般式（８）で示される（Ｒ）－ヒドロキシカルボン酸化合物を得、さらに一般式（８）で示される（Ｒ）－ヒドロキシカルボン酸化合物にＲ
4
－ＯＨで表されるアルキルアルコールを反応させて、一般式（７）で示される（Ｒ）－ヒドロキシアルキルエステル化合物を得る工程（２－２ｂ）である、［６］に記載の製造方法。
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42
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（式（８）中、Ｒ
1
及びＲ
2
は、独立して、水素原子またはハロゲン原子である。）
［９］
一般式（１０）で表されるベンズアルデヒド化合物とシアン化合物を（Ｒ）－ヒドロキシニトリルリアーゼの存在下で反応させて、一般式（９）で表される（Ｒ）－ヒドロキシアセトニトリルを得る工程（２－１）を工程（２－２）の前に含む、［６］～［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
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（式（１０）中、Ｒ
1
及びＲ
2
は、独立して、水素原子またはハロゲン原子である。）
［１０］
Ｒ
1
は水素原子であり、Ｒ
2
はハロゲン原子である［６］～［９］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１１］
【発明の効果】
（【００１１】以降は省略されています）

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