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公開番号2025036369
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-14
出願番号2024148622
出願日2024-08-30
発明の名称光感受性物質含有リポタンパク質、光線力学的療法用製剤、薬物デリバリー方法及び後眼部新生血管閉塞方法
出願人国立大学法人京都大学,公立大学法人富山県立大学
代理人弁理士法人特許事務所サイクス
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250306BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明は、感受性物質(薬剤)の送達部位の選択性が高められた光線力学的療法用製剤を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明は、アポリポタンパク質及びリン脂質を含む修飾高密度リポタンパク質と、光感受性物質と、を含む光感受性物質含有リポタンパク質であって、光感受性物質含有リポタンパク質は、修飾高密度リポタンパク質1粒子当たり、1分子以上の光感受性物質を含み、アポリポタンパク質は、血管内皮細胞標的化ペプチド又はアプタマー、及び、細胞親和性ペプチドが結合したものである、光感受性物質含有リポタンパク質に関する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
アポリポタンパク質及びリン脂質を含む修飾高密度リポタンパク質と、光感受性物質と、を含む光感受性物質含有リポタンパク質であって、
前記光感受性物質含有リポタンパク質は、修飾高密度リポタンパク質１粒子当たり、１分子以上の光感受性物質を含み、
前記アポリポタンパク質は、血管内皮細胞標的化ペプチド又はアプタマー、及び、細胞親和性ペプチドが結合したものである、光感受性物質含有リポタンパク質。
続きを表示（約 810 文字）【請求項２】
前記光感受性物質が、ポルフィリン系化合物、クロリン系化合物、バクテリオクロリン系化合物、フタロシアニン系化合物及びシアニン色素よりなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項１に記載の光感受性物質含有リポタンパク質。
【請求項３】
前記光感受性物質が、ポルフィリン系化合物である、請求項１に記載の光感受性物質含有リポタンパク質。
【請求項４】
前記ポルフィリン系化合物が、ポルフィリン環と親水性基を有する、請求項３に記載の光感受性物質含有リポタンパク質。
【請求項５】
前記ポルフィリン系化合物が、ベルテポルフィンである、請求項３に記載の光感受性物質含有リポタンパク質。
【請求項６】
体積平均粒子径が１４０ｎｍ以下である、請求項１に記載の光感受性物質含有リポタンパク質。
【請求項７】
前記血管内皮細胞標的化ペプチド又はアプタマーが、新生血管内皮細胞標的化ペプチド又はアプタマーである、請求項１に記載の光感受性物質含有リポタンパク質。
【請求項８】
前記新生血管内皮細胞標的化ペプチドが、ＮＧＲ含有ペプチド、ＲＧＤ含有ペプチド及びＣＰＲＥＣＥＳ含有ペプチドよりなる群から選択される１種または２種以上である、請求項７に記載の光感受性物質含有リポタンパク質。
【請求項９】
前記細胞親和性ペプチドが、ＴＡＴペプチド、ペネトラチン（ＰＥＮ）、ポリアルギニン（Ｒ８）、ＬＬ－３７、トランスポータン、Ｐｅｐ－１及びＭＴＳからよりなる群から選択される１種または２種以上である、請求項１に記載の光感受性物質含有リポタンパク質。
【請求項１０】
請求項１～９のいずれか１項に記載の光感受性物質含有リポタンパク質を含む、光線力学的療法用製剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、光感受性物質含有リポタンパク質、光線力学的療法用製剤、薬物デリバリー方法及び後眼部新生血管閉塞方法に関する。
続きを表示（約 2,000 文字）【背景技術】
【０００２】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、網膜の外側に位置する脈絡膜から新生血管が発生することで進行し、視力低下の状態に陥る疾患である。加齢黄斑変性に対する治療の一つに光線力学的療法（ＰＤＴ）がある。光線力学的療法では、ベルテポルフィンなどの光感受性物質を病変部位まで到達させ、光感受性物質から光生成した活性酸素により新生血管を閉塞することで、病状の進行を食い止めことが行われている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、滲出型加齢黄斑変性（ｗＡＭＤ）を治療するための方法であって、光増感剤を用いてＰＤＴにより患者が治療される方法が開示されている。ここでは、光増感剤としてベルテポルフィンを投与することが開示されている。また、特許文献２には、約３８０ｎｍから約７２０ｎｍの範囲の光を吸収する少なくとも一つの光感受性物質を含む少なくとも一つの脈管閉塞物質を眼の血管新生組織に投与すること；及び、該光感受性化合物の励起波長又は波帯に一致する波長又は波帯を持つ光で眼を照射し、該光感受性化合物を活性化し、眼の血管新生組織の１以上の脈管を充分な閉塞期間閉塞すること、を含む眼の血管新生疾患の治療方法が開示されており、光感受性化合物としてポルフィリン、プルプリン、ベルテポルフィンが挙げられている。
【０００４】
非特許文献１には、加齢黄斑変性の治療方法として光線力学的療法が一般的に用いられていることが開示されており、ＰＤＴに使用する光感受性物質としてベルテポルフィン（ビスダイン（登録商標）の成分名、静注用１５ｍｇ，ノバルティスファーマ株式会社）が用いられることが開示されている。ビスダインは、２００４年から発売が開始された加齢黄斑変性治療剤であり、リポソーム製剤である。なお、リポソーム製剤を構成するリポソームは、薬物キャリアとして機能している。
【０００５】
なお、本発明者らは、血管内皮細胞標的化ペプチド又はアプタマーおよび細胞親和性ペプチドが結合したアポリポタンパク質並びにリン脂質を含む、修飾高密度リポタンパク質が薬物デリバリーキャリアとして機能することを報告しているが（特許文献３）、ここでは、光感受性物質と組み合わせて光線力学的療法へ適用することについて具体的な開示がなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
特表２０１７－５３７１１７号公報
特表２００８－５２４２２４号公報
特開２０２１－１３８６２９号公報
【非特許文献】
【０００７】
眼科ＰＤＴ研究会「加齢黄斑変性症に対する光線力学的療法のガイドライン」日眼会誌１０８巻４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
光線力学的療法では、病変部位で活性酸素を発生し得る光感受性物質（薬剤）をリポソームに内包して病変部位まで到達させた後に、病変部位に限定してレーザー光照射を行う。しかしながら、従来の加齢黄斑変性治療剤においては、薬剤の送達部位の選択性が十分に高くなく、その結果、薬剤が病変部位以外に到達してしまうことがあった。薬剤が病変部位以外に到達してしまった場合、そのような場所に誤ってレーザー光が照射されると、正常な組織も損傷し、視力低下等を招いてしまうため問題となる。さらに薬剤の静脈内投与１５分後にレーザー光照射するという時間的制約もある。このため、現在の日本国内においては、加齢黄斑変性に対する光線力学的療法を実施するためには、日本網膜硝子体学会／眼科ＰＤＴ研究会共催の講習会を受講し認定医の資格を取得することが推奨されており、加齢黄斑変性治療のためには高い専門性が必要とされている。
【０００９】
加齢黄斑変性治療剤において薬剤の送達部位の選択性が高まれば、病変部位以外に薬剤が送達されることが抑制されるため、加齢黄斑変性治療に用いられていたレーザー光を、眼球全体に照射しても正常組織への障害は生じないことになる。また、眼球全体にレーザー光を照射しないとしても、レーザー光照射箇所がピンポイントではなく、広範囲となることで加齢黄斑変性治療が格段に簡略化される。そこで本発明者らは、従来の加齢黄斑変性治療における課題を解決するために、加齢黄斑変性治療における光感受性物質（薬剤）の送達部位の選択性を高めること、光感受性物質（薬剤）の疾患部位滞留性を高めることを目的として検討を進めた。また、本発明は光感受性物質（薬剤）の送達部位の選択性及び疾患部位滞留性が高められた光線力学的療法用製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の具体的な態様の例を以下に示す。
（【００１１】以降は省略されています）

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