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公開番号2024138242
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-08
出願番号2024091385,2021576648
出願日2024-06-05,2020-07-02
発明の名称皮膚脳相関を利用する神経変性疾患療法
出願人オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション
代理人弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
主分類A61K 48/00 20060101AFI20241001BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】脳疾患、障害または損傷を有する対象を治療するための医薬を提供する。
【解決手段】医薬であって、治療用遺伝子をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを含み、前記医薬は対象の皮膚細胞内に送達され、前記治療用遺伝子またはその遺伝子発現産物を含む皮膚由来エクソソームを産生することを含む、医薬が提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
対象における神経変性疾患を診断するための方法であって、前記対象からエクソソーム
を単離することと、前記エクソソームを、神経変性疾患の１つ以上のバイオマーカーの存
在、または脳障害、疾患、もしくは損傷に関連する１つ以上の経路の調節異常についてア
ッセイすることと、を含む、方法。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
前記バイオマーカーが、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＭＡＰＫ１３、またはこれらの
組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記バイオマーカーが、ＡＰＰ、Ａβ、もしくはＴａｕ、またはこれらの組み合わせで
ある、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記バイオマーカーが、ＭＡＰＴ、ＡＤＡＭＴＳ９、ＡＫＡＰ５、ＡＱＰ１、ＡＲＣ、
ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＳＰ４、ＣＬＥＣ３Ｂ、ＦＡＡＨ、ＧＲＩＮ１、ＨＤＡＣ９、ＭＡＰ
２Ｋ３、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ｂ、ＳＬＣ１６Ａ６、ＳＬＣ１Ａ３、Ｓ
ＬＣ２５Ａ４、ＳＬＣ３０Ａ３、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ３９Ａ３、またはこれらの任意
の組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記バイオマーカーが、Ａｂａｔ、Ａｄａｍｔｓ９、Ａｄｓｓ、Ａｋａｐ５、Ａｌｏｘ
１２ｂ、Ａｎｋｒｄ５５、Ａｑｐ１、Ａｒｃ、Ａｓｂ２、Ａｔｐ６ｖ１ｂ２、Ｂａｔｆ、
Ｃａｄｐｓ２、Ｃａｍｋ２ａ、Ｃａｓｐ４、Ｃｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｄ１４、Ｃｄ９３、
Ｃｅｓ１ｄ、Ｃｆｉ、Ｃｈｓｔ３、Ｃｌｅｃ３ｂ、Ｃｐｎｅ７、Ｃｐｔ１ｂ、Ｃｒｔｃ２
、Ｃｘｃｌ１４、Ｄｈｃｒ２４、Ｄｓｃ２、Ｄｔｎａ、Ｄｕｓｐ１、Ｅｅｆ２ｋ、Ｅｌｏ
ｖｌ６、Ｅｐｈａ２、Ｅｐｈａ４、Ｆ３、Ｆａａｈ、Ｆｂｘｏ２７、Ｆｂｘｗ９、Ｆｋｂ
ｐ５、Ｆｎｄｃ５、Ｆｎｄｃ９、Ｇａｂｒａ３、Ｇｂａ、Ｇｃｎｔ２、Ｇｇｃｔ、Ｇｇｐ
ｓ１、Ｇｒｉｎ１、Ｇｓｔｏ１、Ｈｄａｃ９、Ｈｍｏｘ１、Ｉｃａｍ１、Ｉｇｆｂｐ２、
Ｉｇｆｂｐ６、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ３１ｒａ、Ｉｒｆ１、Ｉｔｓｎ２、Ｋｉｆ９、Ｌａｍａ５
、Ｌｄｂ３、Ｌｅｐ、Ｌｏｒ、Ｌｒｒｃ３９、Ｍａｌａｔ１、Ｍａｐ２ｋ３、Ｍｆａｐ４
、Ｍｆｎｇ、Ｍｙｂｐｃ２、Ｍｙｏ５ｂ、Ｍｙｏｔ、Ｎａｌｃｎ、Ｎａｐ１ｌ５、Ｎｆｋ
ｂ１、Ｎｆｋｂｉｚ、Ｎｈｌｒｃ１、Ｎｏｓ２、Ｏｇｎ、Ｐｃｌｏ、Ｐｃｙｏｘ１ｌ、Ｐ
ｅｃａｍ１、Ｐｅｒ２、Ｐｆｋｍ、Ｐｇｒ、Ｐｉｅｚｏ１、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｉｍ１、Ｐ
ｌａｕｒ、Ｐｌｄ３、Ｐｌｋ２、Ｐｍｍ１、Ｐｔｇｓ２、Ｒａｂ３ｃ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｒ
ｈｅｂｌ１、Ｒｎａｓｅ２ｂ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｓ１００ｂ、Ｓｅｌｐ、Ｓ
ｌｃ１６ａ６、Ｓｌｃ１ａ３、Ｓｌｃ２５ａ４、Ｓｌｃ３０ａ３、Ｓｌｃ３８ａ２、Ｓｌ
ｃ３９ａ３、Ｓｍｔｎ、Ｓｏｗａｈｃ、Ｓｐｏｎ２、Ｓｐｐ１、Ｓｔ３ｇａｌ３、Ｓｔｋ
３６、Ｓｔｏｍｌ１、Ｓｔｘ１１、Ｔａｃｓｔｄ２、Ｔｂｌ１ｘ、Ｔｃｆ７ｌ１、Ｔｅｐ
１、Ｔｇｆｂ２、Ｔｇｆｂｒ１、Ｔｍｅｍ１９８、Ｔｎｆａｉｐ３、Ｔｏｂ２、Ｔｒｉｍ
４５、Ｔｒｉｍ５４、Ｕｎｃ５ｄ、Ｖｉｐｒ１、Ｚｂｔｂ１６、およびＺｃ３ｈ１２ｃ、
またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるアルツハイマー病のバイオマ
ーカーである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記脳疾患が、神経変性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性
側索硬化症（ＡＬＳ）、およびハンチントン病（ＨＤ）を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記脳疾患が、脳がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記脳疾患が、脳卒中または虚血である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記脳損傷が、外傷性脳損傷である、請求項１に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１９年７月２日に出願
された米国仮出願第６２／８６９，７８８号の権益を主張する。
続きを表示（約 2,200 文字）【背景技術】
【０００２】
アミロイド症は、特定の臓器または組織における全身的または局所的な凝集および沈着
のいずれかをもたらす、タンパク質のβ形成シート原線維への毒性のミスフォールディン
グによって特徴付けられる一群の病態を指す（Ｍｅｒｌｉｎｉ，Ｇ．＆Ｂｅｌｌｏｔｔｉ
，Ｖ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３３４９：５８３－５９６）。アミロイド沈
着物を形成する多数のタンパク質およびペプチドは、いくつかの臓器を標的とする複数の
ヒト疾患と関連している（Ｃｈｉｔｉ，Ｆ．＆Ｄｏｂｓｏｎ，ＣＭ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１７８６：２７－６８）。例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、
パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびハンチントン病（ＨＤ
）などの神経変性疾患は、いずれも、特徴的な病原性アミロイドタンパク質が脳内に凝集
する局所アミロイド症とみなされる（Ｔｉｌｌｅｍｅｎｔ，Ｊ．－Ｐ．，ｅｔａｌ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２０１０８５：１－１７）。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶喪失ならびに認知機能および実行機能の進行性の障
害を特徴とする神経変性疾患であり、認知症の最も一般的な形態を構成し、現在世界中の
５０００万人以上に影響を及ぼしている（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．Ｄｅｍｅｎｔ．２０２
０ｄｏｉ：１０．１００２／ａｌｚ．１２０６８）。証拠の蓄積は、神経細胞の損失と
、ＡＤの影響を受けた脳内のアミロイドβ（Ａβ）プラークおよびリン酸化Ｔａｕタング
ルによって形成される神経病理学的病変の蓄積との間の因果関係を確立する（Ｓｍａｌｌ
，ＳＡ．＆Ｄｕｆｆ，Ｋ．Ｎｅｕｒｏｎ２００８６０：５３４－５４２）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本明細書に開示されるように、皮膚は、エクソソームの形態でシグナルを脳に送ること
ができ、アルツハイマー病（ＡＤ）の対象の皮膚に由来するエクソソームは、この疾患の
進行に影響を及ぼす可能性がある神経毒性カーゴを含む。これは、ＡＤにおけるパラダイ
ムをシフトさせる概念であり、本明細書において「皮膚脳相関」（ＳＫＩＮ－ＢＲＡＩＮ
ＡＸＩＳ）と称される。
【０００５】
いくつかの実施形態では、皮膚に由来するエクソソームは、神経毒性カーゴを脳に累積
的に運び、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（
ＡＬＳ）、およびハンチントン病（ＨＤ）などの神経変性疾患の発症および／または進行
に寄与し得る（すなわち、皮膚脳相関）。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、対象における神経変性疾患を診断するための方法であって、対象からエク
ソソームを単離することと、１つ以上のバイオマーカーの存在についてエクソソームをア
ッセイすることとを含む方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、この
方法は、神経変性疾患に関連する１つ以上の経路の調節のためにエクソソームをアッセイ
することを含む。例えば、本方法は、脳障害、疾患、または損傷に関連する任意の経路の
調節異常についてアッセイすることを含み得る。
【０００７】
さらに、本明細書に開示されるように、エクソソーム操作アプローチは、皮膚を脳への
「窓」として使用して、脳のための治療戦略として使用することができる。いくつかの実
施形態では、開示される組成物および方法は、治療用遺伝子またはカーゴを送達すること
によって、脳の任意の損傷、疾患、または障害を治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、脳疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ
）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびハンチントン病（ＨＤ）などの神経変性疾患
である。いくつかの実施形態では、脳疾患は、原発性および続発性の脳がんを含む脳がん
である。いくつかの実施形態では、脳の疾患または損傷は、脳卒中または虚血を含む。い
くつかの実施形態では、脳損傷は外傷性脳損傷である。
【０００８】
したがって、対象の皮膚を操作して治療用エクソソームを産生することを含む対象を治
療する方法が本明細書に開示される。
【０００９】
皮膚で産生されたエクソソームを収集し、脳の１つ以上の疾患、障害、または損傷を治
療することができる、本明細書に記載されるもののような治療用カーゴをそれらに充填す
る方法もまた開示される。
【００１０】
本明細書ではまた、皮膚からのエクソソーム放出を減少させて、脳への輸送を減少させ
る方法も開示される。例えば、いくつかの実施形態では、中性スフィンゴミエリナーゼ阻
害剤ＧＷ４８６９を局所的におよび／または皮内注射を介して適用して、皮膚エクソソー
ム放出を低減することができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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