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公開番号2024133636
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-02
出願番号2024108863,2022523053
出願日2024-07-05,2019-10-16
発明の名称皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬(LP)の治療のためのJAK1阻害剤の使用
出願人インサイト・コーポレイション,INCYTE CORPORATION
代理人個人,個人
主分類A61K 31/519 20060101AFI20240925BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】扁平苔癬の治療のための医薬を提供する。
【解決手段】扁平苔癬を治療するための医薬であって、{1-{1-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル、および4-[3-(シアノメチル)-3-(3’,5’-ジメチル-1H,1’H-4,4’-ビピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,5-ジフルオロ-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル]ベンズアミドから選択されるJAK1選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）及び扁平苔癬（ＬＰ）から選択される疾患を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、
｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド、
［３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（１－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］アセトニトリル、
４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、
３－［１－（６－クロロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
３－（１－［１，３］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルピロリジン－３－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
４－［（４－｛３－シアノ－２－［３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル、
［ｔｒａｎｓ－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－（４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペラジン－１－イル）シクロブチル］アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４－（４－｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロフェノキシ｝ピペリジン－１－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－［（エチルアミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、及び
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（２－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
から選択されるＪＡＫ１選択的阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、治療的有効量にて前記患者に投与することを含む、前記方法。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１に対して選択的である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬学的に許容される塩が、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記薬学的に許容される塩が、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記ＪＡＫ１選択的阻害剤が、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル一水和物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
前記患者に追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記追加の治療薬が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）１の活性を調節する化合物を使用する、皮膚エリテマトーデス及び／または扁平苔癬（ＬＰ）の治療のための方法を提供する。
続きを表示（約 6,300 文字）【背景技術】
【０００２】
皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）は、罹患患者において限局性の円板状局面から重度の広範な紅色鱗状（ｅｒｙｔｈｒｏｓｑｕａｍｏｕｓ）病変まで様々である異型遺伝子性の亜型のある炎症性自己免疫皮膚疾患である（例えば、Ｋｕｈｎ＆Ｌａｎｄｍａｎｎ，Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．２０１４，４８－４９：１４－１９を参照のこと）。この疾患は、ＩＦＮ調節炎症性サイトカインによって組織化される、コロイド体及び表皮真皮接合部での抗上皮細胞傷害性リンパ球浸潤からなる「界面皮膚炎」（ＩＤ）と呼ばれる典型的な組織学的パターンを特徴とする（例えば、Ｗｅｎｚｅｌ＆Ｔｕｔｉｎｇ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００８，１２８：２３９２－２４０２、及びＷｅｎｚｅｌｅｔａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００７，１５７：７５２－７５７を参照のこと）。
【０００３】
ＣＬＥは起源が多因子性であり、遺伝的危険因子及び環境危険因子の両方が含まれる（例えば、Ｋｕｎｚｅｔａｌ，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５，２４：５１０－５１５、Ｓｉｎｈａ＆Ｄｅｙ－Ｒａｏ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．，２０１７，１８：Ｓ７５－Ｓ８０、及びＳｚｃｚｅｃｈｅｔａｌ，Ｌｕｐｕｓ，２０１７，２６：７９１－８０７を参照のこと）。特に紫外線は、細胞の損傷、アポトーシス及びＤＮＡ含有小疱の放出を促進する。細胞残屑の排除が障害され、二次性の壊死を伴うと考えられている（例えば、Ｋｕｈｎｅｔａｌ，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．２００６，５４：９３９－９５０、Ｃａｒｉｃｃｈｉｏｅｔａｌ，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２００３，１７１：５７７８－５７８６、及びＭａｈａｊａｎｅｔａｌ，ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ．２０１６，７を参照のこと）。家族性凍瘡状ループス等の一部の症例では、ＴＲＥＸ１遺伝子変異が基礎原因となって、ＴＲＥＸ１エキソヌクレアーゼ機能不全及び細胞質内ＤＮＡの高蓄積をもたらし得る（例えば、Ｇｕｎｔｈｅｒｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１３，６９：ｅ１７９－８１、Ｇｒｉｅｖｅｓｅｔａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１５，１１２：５１１７－５１２２、Ｇｕｎｔｈｅｒｅｔａｌ，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｂａｓｅｌ），２００９，２１９：１６２－１６６、及びＰｅｓｃｈｋｅｅｔａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４，１３４：１４５６－１４５９を参照のこと）。
【０００４】
細胞損傷のために内因性核酸モチーフ等の核成分が核外に放出されると、それらが、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）として認識され得る（例えば、Ｓｃｈｏｌｔｉｓｓｅｋｅｔａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１７，１３７：１４８４－１４９２を参照のこと）。ＣＬＥでは、角化細胞、特に形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）がＤＡＭＰに対して不適切に反応し、ＴＬＲ依存性またはＴＬＲ非依存性の経路を介した膨大なＩ型ＩＦＮ産生を伴うという証拠がある（例えば、Ｍｕｓｔｅｌｉｎｅｔａｌ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９，１０：２３８、Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇｅｔａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２，１１９：１０９６－１１０２、Ｗｅｎｚｅｌｅｔａｌ，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２００９，３０１：８３－８６、Ｙｕｅｔａｌ，Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．２０１３，４１：３４－４５、及びＫａｔａｙａｍａｅｔａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｉｄ．２０１９．０２．０３５を参照のこと）。自己分泌ループが起こると、ＩＦＮは、角化細胞上のＩＦＮ－α／β受容体に結合し、これにより、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路及びＣＸＣＬ１０等の炎症性メディエーターの発現が活性化される。ＣＸＣＬ１０は、ＣＸＣＲ３＋エフェクター細胞及びｐＤＣを皮膚病変に動員することが知られている（例えば、Ｗｅｎｚｅｌｅｔａｌ，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２００９，３０１：８３－８６、及びＷｅｎｚｅｌｅｔａｌ，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５，２０５：４３５－４４２を参照のこと）。それらのエフェクター細胞は、角化細胞性ネクロトーシス（例えば、Ｌａｕｆｆｅｒｅｔａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１８，１３８：１７８５－１７９４を参照のこと）、サイトカイン放出及び慢性炎症の特徴としての持続的な「自己動員」（例えば、Ｍｅｌｌｅｒｅｔａｌ，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．２００５，５２：１５０４－１５１６を参照のこと）を誘導する。
【０００５】
この環は、生活の質に強い負荷をもたらし得る（例えば、Ｓａｍｏｔｉｊｅｔａｌ，ＰｏｓｔｅｐｙＤｅｒｍａｔｏｌ．Ａｌｅｒｇｏｌ．２０１８，３５：１９２－１９８、及びＯｇｕｎｓａｎｙａｅｔａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．ＷｏｍｅｎｓＤｅｒｍａｔｏｌ．２０１８，４：１５２－１５８を参照のこと）。現行のガイドラインに従って、コルチコステロイド及び抗マラリア薬が、ＣＬＥの一次治療として確立されている。しかしながら、コルチコステロイドは副作用によって制限されており、特に抗マラリア薬抵抗性の患者では、長期治療が困難となり得る。さらに、ＣＬＥを対象に特別に承認されている薬物は存在せず、特に臨床的不均一性及びそれによる試験デザインの難しさのため、少数の臨床試験しか実施されていない（例えば、Ｃｈｅｎｅｔａｌ，Ｆ１０００Ｒｅｓ．２０１９，８を参照のこと）。
【０００６】
ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を他の自己免疫疾患と区別することを目的として、１１の臨床基準及び臨床検査基準のスキームを確立した。ＡＣＲガイドラインでは、ＳＬＥの診断のためには１１の基準のうち４つを満たす必要があるが、実際に皮膚に関するのはその基準のうち４つのみ（頬部発疹、円板状病変、粘膜潰瘍、及び光過敏性症）であり、そのため、皮膚病理の併発は、ＳＬＥの診断に不可欠というわけではない。逆に、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）亜型は全身性疾患（ＳＬＥ）がなくても起こり得、ＣＬＥは、ＳＬＥよりも頻度が２～３倍高い（例えば、Ｔｅｂｂｅ＆Ｏｒｆａｎｏｓ，Ｌｕｐｕｓ，１９９７，６（２）：９６－１０４を参照のこと）。
【０００７】
これらの制約を考慮すると、新たな治療選択肢が医学的に必要とされている。本出願は、この必要性及び他の必要性を対象とする。
【発明の概要】
【０００８】
本出願は、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）及び扁平苔癬（ＬＰ）から選択される疾患を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法を提供し、患者に、本明細書で提供されるＪＡＫ１選択的阻害剤を治療的有効量にて投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
ＣＬＥの皮膚病変におけるＪＡＫ１発現の機能的役割を示す。異なる炎症性皮膚障害の患者（亜急性皮膚エリテマトーデス（ＳＣＬＥ、ｎ＝５）、慢性円板状エリテマトーデス（ＣＤＬＥ、ｎ＝５）、扁平苔癬（ＬＰ、ｎ＝６）及び健常対照者（ＨＣ、ｎ＝５））の皮膚試料からの代表的な免疫組織化学的切片（抗ホスホＪＡＫ１染色）を示す（元の拡大率：２００倍）。
ＣＬＥの皮膚病変におけるＪＡＫ１発現の機能的役割を示す。
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無発現から
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強発現までのスコアリングによって半定量的に記録したｐＪＡＫ１の発現を示す（例えば、Ｗｅｎｚｅｌｅｔａｌ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５，２０５：４３５－４４２を参照のこと）。全ての棒は、平均±ＳＥＭ、
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（クラスカル・ワリス検定）を示す。
ＣＬＥの皮膚病変におけるＪＡＫ１発現の機能的役割を示す。健常対照者（ＨＣ）と比較した、ＣＬＥ病変皮膚におけるＩＦＮ関連遺伝子の発現上方制御を示す（２倍、ｐ＜０，０１；ウェルチのｔ検定）。
ＣＬＥの皮膚病変におけるＪＡＫ１発現の機能的役割を示す。ＣＬＥで上方制御されているＫＥＧＧパスウェイを示す。ＫＥＧＧパスウェイの分類は、ＤａｔａｂａｓｅｆｏｒＡｎｎｏｔａｔｉｏｎ，ＶｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＤＡＶＩＤｖｅｒ．６．８）を使用して行った。ＥＡＳＥＳｃｏｒｅでＰ値を生成した。カウント：ＫＥＧＧパスウェイそれぞれの内部でＣＬＥにおいて２倍を超えて上方制御されている遺伝子の数。
培養角化細胞における、炎症性サイトカイン発現及びＩＦＮ関連遺伝子調節に対する薬理学的ＪＡＫ１阻害の効果を示す。刺激されたＨａＣａＴ（ｅＮＡ）、刺激され、かつ阻害剤処理されたＨａＣａＴ（ｅＮＡ＋ＪＡＫ１阻害剤｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル（すなわち、ＩＮＣＢ０３９１１０）；ｅＮＡ＋ＪＡＫ１／２、阻害剤：ルキソリチニブ）、及び未刺激ＨａＣａＴ（Ｃ－培地）における、抗ｐＪＡＫ１抗体染色の面積強度平均をピクセル値で示す。Ｆｉｊｉソフトウェアを使用して測定を実施した。細胞群（ｅｎｔｉｔｙ）ごとの測定値（ｎ＝５）。散布図はいずれも、
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を示す（マン－ホイットニーのＵ検定）。
培養角化細胞における、炎症性サイトカイン発現及びＩＦＮ関連遺伝子調節に対する薬理学的ＪＡＫ１阻害の効果を示す。ｅＮＡで刺激され、未処理か（ｅＮＡ）または阻害剤処理（ｅＮＡ＋ＪＡＫ１、阻害剤：ＩＮＣＢ０３９１１０；ｅＮＡ＋ＪＡＫ１／２、阻害剤：ルキソリチニブ）されたＨａＣａＴ細胞、及び未刺激ＨａＣａＴ細胞（培地対照）の代表的な免疫蛍光顕微鏡写真を示す。抗ｐＪＡＫ１抗体染色は赤、核のＤＡＰＩ染色は青、元の拡大率：４００倍。
培養角化細胞における、炎症性サイトカイン発現及びＩＦＮ関連遺伝子調節に対する薬理学的ＪＡＫ１阻害の効果を示す。ｅＮＡで刺激されたＮＨＥＫ（＋、４試料）内でのＣＬＥに典型的な遺伝子の発現、及びＪＡＫ１選択的ＩＮＣＢ０３９１１０による刺激ＮＨＥＫの処理（ＪＡＫ１；４試料）後に２倍を超えて下方制御された発現（ｐ＜０，０５；ウェルチのｔ検定）を示す。
培養角化細胞における、炎症性サイトカイン発現及びＩＦＮ関連遺伝子調節に対する薬理学的ＪＡＫ１阻害の効果を示す。２４時間のインキュベーション後の、刺激されたＨａＣａＴでのＣＸＣＬ１０発現に対する異なるＪＡＫ阻害剤の効果を示す。細胞を、ＪＡＫ１選択的ＩＮＣＢ０３９１１０（ＪＡＫ１）、ＪＡＫ１／２選択的ルキソリチニブ（ＪＡＫ１／２）及びＪＡＫ３選択的ＦＭ－３８１（ＪＡＫ３）で処理した。ＥＬＩＳＡにより測定した。全ての棒は、
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（マン－ホイットニーのＵ検定）を示す。
培養角化細胞における、炎症性サイトカイン発現及びＩＦＮ関連遺伝子調節に対する薬理学的ＪＡＫ１阻害の効果を示す。刺激された細胞（ｅＮＡ、ｎ＝３）及び刺激後にＪＡＫ１阻害剤（ＩＮＣＢ０３９１１０）で処理された細胞（ｅＮＡ＋ＪＡＫ１、ｎ＝３）におけるＣＸＣＬ１０の発現を表す顕微鏡写真（元の拡大率：４００倍）、及び対応するＣＸＣＬ１０発現スコアを示す。全ての棒は、平均±ＳＥＭ、
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（マン－ホイットニーのＵ検定）を示す。
ループス易発性のＴＲＥＸ１
－／－
マウスモデルにおけるインビボでの薬理学的ＪＡＫ１阻害を示す。ＵＶ刺激（－３日目に開始；３ｘ４５０ｍＪ／ｃｍ
２
で１１５秒間）を受けたＴＲＥＸ１
－／－
マウス（ｎ＝８）の、ベースライン時（０日目、処置の開始）ならびにＪＡＫ１選択的ＩＮＣＢ０３９１１０またはプラセボによる処置から４日後及び７日後の臨床所見を示す。
ループス易発性のＴＲＥＸ１
－／－
マウスモデルにおけるインビボでの薬理学的ＪＡＫ１阻害を示す。マウスに適応させて修正したＣＬＥ疾患の面積・重症度指数（マウスＲＣＬＡＳＩ）の平均スコア±ＳＥＭ（群あたりｎ＝４のマウス）を示す。
ループス易発性のＴＲＥＸ１
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マウスモデルにおけるインビボでの薬理学的ＪＡＫ１阻害を示す。病変皮膚の組織学的（Ｈ＆Ｅ）及び免疫組織学的（ＣＤ４５）顕微鏡写真（元の拡大率：４００倍）を示す。プラセボ処置マウス及びＪＡＫ１阻害剤処置マウスの病変皮膚における対応するＣＤ４５発現の炎症スコア。全ての棒は、平均±ＳＥＭ、
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（マン－ホイットニーのＵ検定）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本出願は、特に、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）及び扁平苔癬（ＬＰ）から選択される疾患を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法を提供し、ＪＡＫ１選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、治療的有効量にて投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患は、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）である。いくつかの実施形態では、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）は、急性皮膚エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス、及び慢性皮膚エリテマトーデスから選択される。いくつかの実施形態では、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）は、急性皮膚エリテマトーデスである。いくつかの実施形態では、皮膚エリテマトーデスは、亜急性皮膚エリテマトーデス（ＳＣＬＥ）及び慢性円板状エリテマトーデス（ＣＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、皮膚エリテマトーデスは、亜急性皮膚エリテマトーデス（ＳＣＬＥ）である。いくつかの実施形態では、皮膚エリテマトーデスは、慢性円板状エリテマトーデス（ＣＤＬＥ）である。いくつかの実施形態では、疾患は、扁平苔癬（ＬＰ）である。
（【００１１】以降は省略されています）

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