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公開番号2024133475
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-02
出願番号2024091743,2021513254
出願日2024-06-05,2019-09-09
発明の名称組み合わせ療法
出願人ミラティセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類A61K 31/519 20060101AFI20240925BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】KRas G12Cがんを治療するための組み合わせ療法を提供する。
【解決手段】対象に、治療有効量の、Srcファミリーキナーゼ阻害剤と、式(I)のKRAS G12C阻害剤との組み合わせを投与することを含む、方法、治療有効量の阻害剤を含む薬学的組成物、組成物を含むキット、およびその使用方法が提供される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤と、式（Ｉ）のＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤
TIFF
2024133475000072.tif
70
170
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘが、４～１２員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環またはスピロ環であり、前記飽和または部分飽和単環式環が、１つ以上のＲ
８
で任意に置換されており、
Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ
５
であり、
Ｒ
１
が、
TIFF
2024133475000073.tif
11
162
または
TIFF
2024133475000074.tif
11
162
であり、
Ｒ
２
が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ
５
Ｒ
１０
、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、１つ以上のＲ
９
で任意に置換されていてもよく、
各Ｚが、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ
３
が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲンであり、
Ｌが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ
４
が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ
６
、Ｒ
７
、またはＲ
８
で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ
５
が、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ
６
が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ
７
で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ
７
が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ－ハロアルキルであり、ＱがＯまたはＳであり、
Ｒ
８
が、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
５
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
５
）
２
、－Ｎ（Ｒ
５
）
２
であり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルが、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ
５
、－Ｎ（Ｒ
５
）
２
、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ
９
が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記１－Ｃ６アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ
１０
が、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ
１１
が、ハロアルキルであり、
Ｒ
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
Ｒ
１
－Ｘが、
TIFF
2024133475000077.tif
44
170
であり、前記ピペラジニル環が、Ｒ
８
で任意に置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ
１
が、
TIFF
2024133475000078.tif
11
162
である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
TIFF
2024133475000079.tif
7
170
が三重結合であり、Ｒ
Ａ
が不在であり、ｐが、１であり、Ｒ
Ｂ
が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
TIFF
2024133475000080.tif
6
170
が二重結合であり、Ｒ
Ａ
が水素であり、Ｒ
Ｂ
が水素である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
TIFF
2024133475000081.tif
6
170
が二重結合であり、Ｒ
Ａ
が水素であり、ｐが、２であり、少なくとも１つのＲ
Ｂ
が、独立して、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－ＺＮＲ
５
Ｒ
１１
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
５
）
２
、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つのＲ
Ｂ
が、ハロゲンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つのＲ
Ｂ
が、ハロアルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのＲ
Ｂ
が、－ＺＮＲ
５
Ｒ
１１
である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｚが、メチレンであり、Ｒ
５
が、メチルであり、かつＲ
１１
が、トリフロロメチルである、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんを治療するために有用な組み合わせ療法に関する。特に、本発明は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤とＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤との治療上有効な組み合わせ、阻害剤を含む薬学的組成物、組成物を含むキット、およびその使用方法に関する。
続きを表示（約 4,500 文字）【背景技術】
【０００２】
Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、低分子ＧＴＰａｓｅであり、がん遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、複数のチロシンキナーゼから受信した上流の細胞シグナルを下流エフェクターに伝達して、細胞増殖を含む多種多様なプロセスを調節するために、不活性（ＧＤＰ結合）状態と活性（ＧＴＰ結合）状態との間を循環している分子スイッチとしての機能を果たす（例えばＡｌａｍｇｅｅｒｅｔａｌ．，（２０１３）ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎＰｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１を参照のこと）。
【０００３】
悪性度における活性型ＫＲａｓの役割は、３０年以上前に観察された（例えば、Ｓａｎｔｏｓｅｔａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ２２３：６６１－６６４を参照のこと）。ＫＲａｓの異常な発現は、全てのがんの２０％までを占め、ＧＴＰ結合を安定化し、ＫＲａｓおよび下流シグナル伝達の恒常的活性化をもたらすの発癌性ＫＲａｓ変異は、肺腺癌の２５～３０％で報告された。（例えば、ＳａｍａｔａｒａｎｄＰｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃ１３（１２）：９２８－９４２ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８を参照のこと）。ＫＲａｓの一次アミノ酸配列のコドン１２および１３におけるミスセンス変異をもたらす単一ヌクレオチド置換は、肺腺癌におけるこれらのＫＲａｓドライバー変異の約４０％を構成し、Ｇ１２Ｃトランスバージョンは、最もよく見られる活性化変異である（例えば、２０１２年９月２６日にオンラインで公開されたＤｏｇａｎｅｔａｌ．，（２０１２）ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１８（２２）：６１６９－６１７７、ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－３２６５を参照のこと）。
【０００４】
悪性度におけるＫＲａｓの周知の役割および様々な腫瘍タイプにおけるＫＲａｓのこれらの頻繁な変異の発見により、ＫＲａｓは、製薬業界のがん治療での非常に魅力的な標的となった。がんを治療するためのＫＲａｓ阻害剤を開発しようとする３０年間の大規模な発見努力にも関わらず、これまで、いかなるＫＲａｓ阻害剤も規制当局の認可を取得するのに十分な安全性および／または有効性を実証しなかった（例えば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１を参照のこと）。
【０００５】
グアニンヌクレオチド交換因子などのエフェクターを妨害するもの（例えば、Ｓｕｎｅｔａｌ．，（２０１２）ＡｇｎｅｗＣｈｅｍＩｎｔＥｄＥｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８を参照のこと）、ならびにＫＲａｓＧ１２Ｃを標的とするもの（例えば、Ｏｓｔｒｅｍｅｔａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ５０３：５４８－５５１を参照のこと）を含む、ＫＲａｓ活性を阻害する化合物が、非常に望ましく、かつ調査されている。明らかに、ＫＲａｓの阻害剤、特に、ＫＲａｓＧ１２Ｃを含む活性化ＫＲａｓ変異体の阻害剤を開発するという関心および試みが尚も継続している。
【０００６】
本明細書に開示されるＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲａｓＧ１２Ｃ酵素活性の強力な阻害剤であり、ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を有する細胞株のインビトロ増殖を阻害する単剤活性を示すが、任意の所与のＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤の相対的効力および／または観察された最大効果は、ＫＲＡＳ変異細胞株の間で異なり得る。効力の範囲および観察された最大効果の理由（複数可）は、完全には理解されていないが、ある特定の細胞株は、異なる固有の耐性を有するように思われる。したがって、インビトロおよびインビボでのＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤の効力、有効性、治療指数、および／または臨床的利益を最大化するための代替アプローチを開発する必要がある。
【０００７】
一態様では、本発明の組み合わせ療法は、ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤の効力を相乗的に増加させ、本明細書に開示されるＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤の改善された有効性および治療指数をもたらす。別の態様では、本発明の組み合わせ療法は、単剤として本明細書に開示されるＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤による治療と比較して、患者に対して改善された臨床的利益を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
Ａｌａｍｇｅｅｒｅｔａｌ．，（２０１３）ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎＰｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１
Ｓａｎｔｏｓｅｔａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ２２３：６６１－６６４
ＳａｍａｔａｒａｎｄＰｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃ１３（１２）：９２８－９４２
Ｄｏｇａｎｅｔａｌ．，（２０１２）ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１８（２２）：６１６９－６１７７
ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１
Ｓｕｎｅｔａｌ．，（２０１２）ＡｇｎｅｗＣｈｅｍＩｎｔＥｄＥｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３
Ｏｓｔｒｅｍｅｔａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ５０３：５４８－５５１
【発明の概要】
【０００９】
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤と、式（Ｉ）のＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤
TIFF
2024133475000001.tif
77
170
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘが、４～１２員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環、またはスピロ環であり、飽和または部分飽和の単環式環が、１つ以上のＲ
８
で任意に置換されており、
Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ
５
であり、
Ｒ
１
が、
TIFF
2024133475000002.tif
11
162
または
TIFF
2024133475000003.tif
11
162
であり、
Ｒ
２
が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ
５
Ｒ
１０
、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、１つ以上のＲ
９
で任意に置換されていてもよく、
Ｚが、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ
３
が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり、
Ｌが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ
４
が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールの各々は、１つ以上のＲ
６
またはＲ
７
で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ
５
が、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ
６
が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ
７
で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ
７
が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ－ハロアルキルであり、ＱがＯまたはＳであり、
Ｒ
８
が、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
５
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
５
）
２
、－Ｎ（Ｒ
５
）
２
であり、Ｃ１－Ｃ３アルキルが、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ
５
、－Ｎ（Ｒ
５
）
２
、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ
９
が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ
１０
が、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ
１１
が、ハロアルキルであり、
Ｒ
Ａ
が、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
５
）
【００１０】
本明細書で提供される方法で使用するために、式Ｉ－Ａを有する式ＩのＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤化合物
TIFF
2024133475000006.tif
58
170
およびその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ
１
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
１０
、Ｒ
１１
、Ｌ、およびｍが、式Ｉで定義された通りであり、ピペラジニル環が、Ｒ
８
で任意に置換されており、Ｒ
８
が式Ｉで定義された通りである）もまた、含まれる。
（【００１１】以降は省略されています）

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