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公開番号2024114970
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-08-23
出願番号2024106268,2020529484
出願日2024-07-01,2018-12-03
発明の名称長時間の局所麻酔のための麻酔薬-ポリマー共有結合性コンジュゲート
出願人ザチルドレンズメディカルセンターコーポレーション
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20240816BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】非コンジュゲート化麻酔剤と比べて低毒性で、神経遮断に有効な量の局所麻酔剤の制御放出をインビボで提供する加水分解性結合を介して生分解性及び生体適合性親水性ポリマーに共有結合的にコンジュゲート化された麻酔薬を提供すること。
【解決手段】麻酔薬放出速度は、そのポリマーの親水性の変更によって調整できる。テトロドトキシン(TTX)にコンジュゲート化された
、必要に応じてポリエチレングリコール(PEG)ポリマーを含むポリ(セバシン酸グリセロール)(PGS)の例示的製剤(PGS-PEG-TTX及びPGS-TTX)及びその使用方法が提供される。PGS-PEG-TTX及びPGS-TTXによる神経遮断は、最小限の全身毒性並びに筋肉及び末梢神経に対する局所毒性に関連した。PEG200中に均一分散したTDP-TTXコンジュゲートも記載される。PEG200は、媒介物としてだけでなく、TTXの有効性を高める化学的浸透促進剤(CPE)としても働いた。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年１２月１日出願の米国特許出願第６２／５９３，７８４号の利益を主張し、その優先権を主張する。この米国特許出願は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
続きを表示（約 4,300 文字）【０００２】
発明の分野
これは、概して、毒性が低い、長時間の神経ブロックならびに局所麻酔および局所鎮痛の分野、詳細には、制御放出のために生体適合性ポリマーに共有結合的に連結されたテトロドトキシンの製剤の分野におけるものである。
【０００３】
政府支援
本発明は、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＧｅｎｅｒａｌＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓが授与した助成金番号５Ｒ０１ＧＭ０７３６２６－１２および１Ｒ０１ＧＭ１１６９２０－０１の政府支援を受けて行われた。米国政府は、本発明の一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
単回注射後の持続時間が長い局所麻酔は、過去２０年間、臨床的研究および科学的研究の中心であった。しかしながら、現在臨床で用いられている従来のアミノ－エステルおよびアミノ－アミド局所麻酔化合物には、関連する制限が多くある。これらの化合物は、有効な末梢神経遮断をもたらすにもかかわらず、それらの作用の持続時間が比較的短いことは、特に、慢性疼痛および神経因性疼痛の管理においては、不十分であることが多い。これらの化合物は、筋肉および末梢神経に対する局所毒性などの副作用も引き起こし、それらの副作用は、濃度が高くなるほど、および曝露の持続時間が長くなるほど、増大する。残念なことに、これらの副作用は、徐放性のビヒクルを使用してこれらの化合物を送達すると悪化し（送達ビヒクル自体の毒性が最小限に抑えられたとしても）、神経において炎症反応を引き起こすことがあり、その炎症反応は、時折、神経遮断の持続時間よりもかなり長く続く（Ｐａｄｅｒａら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ１０８，９２１－９２８，ｄｏｉ：１０．１０９７／ＡＬＮ．０ｂ０１３ｅ３１８１６ｃ８ａ４８（２００８）；Ｋｏｈａｎｅら、Ｐａｉｎ１０４，４１５－４２１，ｄｏｉ：ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０３０４－３９５９（０３）０００４９－６（２００３）；Ｋｏｈａｎｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＭａｔｅｒｉａｌｓＲｅｓｅａｒｃｈ５９，４５０－４５９，ｄｏｉ：１０．１００２／ｊｂｍ．１２６１（２００２））。特に、多くの試薬が末梢神経の電位開口型ナトリウムチャネルに対して特異性が低いことから、重篤な全身性副作用（主に心臓血管の副作用（例えば、生命を危うくする不整脈）および神経性の副作用（例えば、発作）である）が生じ得る。
【０００５】
これらの限界に照らして、全身性および局所性の副作用を最小限に抑えつつ、神経遮断を増強または延長し得る局所麻酔製剤を開発することが長年の目標であった。天然に存在するサイト１ナトリウムチャネル遮断薬（Ｓ１ＳＣＢ）であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）が、従来の局所麻酔剤に代わるものとして過去２０年間研究されてきた（Ｌａｈａｙｅら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ１２３，７４１－７４２（２０１５））。ＴＴＸは、極めて強力な局所麻酔特性を有するが（Ｋｏｈａｎｅら、ＲｅｇｉｏｎａｌＡｎｅｓｔｈｅｓｉａａｎｄＰａｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅ２５，５２－５９，ｄｏｉ：ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ１０９８－７３３９（００）８００１１－５（２０００））、有意な末梢神経遮断を達成するために必要なＴＴＸの用量は、低血圧および全身の筋力低下（横隔膜麻痺および呼吸不全を含む）を引き起こし得る。ＴＴＸの治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｗｉｎｄｏｗ）は狭いにもかかわらず、それを診療に導入する試みは現在も進行中であり（Ｌａｈａｙｅら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ１２３，７４１－７４２（２０１５）；ＰＥＲＥら、ＲｅｇｉｏｎａｌＡｎｅｓｔｈｅｓｉａａｎｄＰａｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅ１８，３０４－３０７（１９９３）；Ｌｏｂｏら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ１２３，８７３－８８５（２０１５））、臨床で使用するためにＴＴＸの神経遮断の持続時間を延長するためのアプローチが望まれている。
【０００６】
薬物を持続送達系にカプセル封入することによって、長い薬物持続時間が達成できるが、ＴＴＸは、非常に親水性であることから、効果的なカプセル封入が妨げられている（Ｒｗｅｉら、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙ
ｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ１１２，１５７１９－１５７２４，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１５１８７９１１１２（２０１５）；Ｓｈａｎｋａｒａｐｐａら、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ１０９，１７５５５－１７５６０，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１２１４６３４１０９（２０１２））。リポソームはこれまでに、ＴＴＸの制御放出のための効率的なキャリアとして報告されており、カプセル封入効率は最大５０％である（Ｒｗｅｉら、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１１２，１５７１９－１５７２４，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１５１８７９１１１２（２０１５）；Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒａｓｈ，Ｈ．ら、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ１０６，７１２５－７１３０，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０９００５９８１０６（２００９）；Ｚｈａｎ，Ｃ．ら、ＮａｎｏＬｅｔｔｅｒｓ１６，１７７－１８１，ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｎａｎｏｌｅｔｔ．５ｂ０３４４０（２０１６））。これらのリポソームは、ラット坐骨神経モデルにおいて、局所毒性または全身毒性を最小限に抑えつつ、最大１３．５時間続く末梢神経遮断を達成した。しかしながら、ＴＴＸの最初のバースト放出により、注射用量のさらなる増加が妨げられ、それにより、神経遮断のさらなる延長が妨げられた。理想的には、術後疼痛または慢性疼痛の管理のための注射可能な麻酔薬は、数日間から最大数週間持続し得る。さらに、時間のかかる煩雑な調製プロトコルのせいで、リポソーム製剤を臨床で使用するのは不便である。
【０００７】
ゆえに、単回投与後に長時間にわたって麻酔剤を低毒性で送達するための生体適合性プラットフォームを提供することが、本発明の目的である。
【０００８】
局所毒性または全身毒性を低く抑えつつ、サイト１ナトリウムチャネル遮断薬（Ｓ１ＳＣＢ）由来の麻酔の持続時間を延長する特定のＳ１ＳＣＢの生体適合性製剤を提供することも、本発明の目的である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
Ｐａｄｅｒａら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ１０８，９２１－９２８，ｄｏｉ：１０．１０９７／ＡＬＮ．０ｂ０１３ｅ３１８１６ｃ８ａ４８（２００８）
Ｋｏｈａｎｅら、Ｐａｉｎ１０４，４１５－４２１，ｄｏｉ：ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０３０４－３９５９（０３）０００４９－６（２００３）
Ｋｏｈａｎｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＭａｔｅｒｉａｌｓＲｅｓｅａｒｃｈ５９，４５０－４５９，ｄｏｉ：１０．１００２／ｊｂｍ．１２６１（２００２））
Ｋｏｈａｎｅら、ＲｅｇｉｏｎａｌＡｎｅｓｔｈｅｓｉａａｎｄＰａｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅ２５，５２－５９，ｄｏｉ：ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ１０９８－７３３９（００）８００１１－５（２０００）
Ｌａｈａｙｅら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ１２３，７４１－７４２（２０１５）；ＰＥＲＥら、ＲｅｇｉｏｎａｌＡｎｅｓｔｈｅｓｉａａｎｄＰａｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅ１８，３０４－３０７（１９９３）
Ｌｏｂｏら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ１２３，８７３－８８５（２０１５）
Ｒｗｅｉら、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ１１２，１５７１９－１５７２４，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１５１８７９１１１２（２０１５）
Ｓｈａｎｋａｒａｐｐａら、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ１０９，１７５５５－１７５６０，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１２１４６３４１０９（２０１２）
Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒａｓｈ，Ｈ．ら、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ１０６，７１２５－７１３０，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０９００５９８１０６（２００９）
Ｚｈａｎ，Ｃ．ら、ＮａｎｏＬｅｔｔｅｒｓ１６，１７７－１８１，ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｎａｎｏｌｅｔｔ．５ｂ０３４４０（２０１６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
加水分解性エステル結合を介して生分解性かつ生体適合性のポリマー骨格に共有結合された、麻酔剤（anesthetic agent）、特に、テトロドトキシンなどのサイトＩナトリウ
ムチャネル遮断薬を含むコンジュゲートが、有意に低い毒性で長時間の局所麻酔を提供する。その共有結合は、麻酔剤の最初の「バースト放出」を防ぐのに十分に安定であり、エステル結合のゆっくりとした加水分解によって、有効量の麻酔薬の徐放が達成され、それにより、単回投与後最大７２時間または７２時間超、最大１ヶ月間、インビボにおいて疼痛が阻止される。麻酔薬は、天然の形態で放出される。そのコンジュゲート内のエステル結合の加水分解速度は、ポリマー骨格の親水性を変更することによって、レシピエントのニーズに適応される。
（【００１１】以降は省略されています）

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