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公開番号2024097894
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-07-19
出願番号2024075778,2020542733
出願日2024-05-08,2019-02-07
発明の名称ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬およびその使用
出願人エル.イー.エー.エフ. ホールディングスグループエルエルシー,L.E.A.F. HOLDINGS GROUP LLC
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/519 20060101AFI20240711BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】葉酸代謝拮抗薬療法に関連する用量制限毒性および治療耐性に係る薬理学的課題を克服できるガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の提供。
【解決手段】ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソーム組成物(Lp-γPANTIFOL組成物)であって、前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、2～10個のグルタミル基を含み、リポソームは、ペグ化されており、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む、リポソーム組成物。
【選択図】なし

特許請求の範囲【請求項１】
ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソーム組成物（Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物）であって、前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、２～１０個のグルタミル基を含み、
前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬における葉酸代謝拮抗薬は、プララトレキサート、ＡＧ２０３４、ＧＷ１８４３、およびＬＹ３０９８８７、またはそれらの立体異性体；ＲＴＸ、およびＬＭＸ、またはそれらの立体異性体；２－ｄＭＴＸ、２－デスアミノ－ＭＴＸ；２－ＣＨ３－ＭＴＸ、２－デスアミノ－２－メチル－ＭＴＸ；ＡＭＴ、アミノプテリン；２－ｄＡＭＴ、２－デスアミノ－ＡＭＴ；２－ＣＨ３－ＡＭＴ、２－デスアミノ－２－メチル－ＡＭＴ；１０－ＥｄＡＭ、１０－エチル－１０－デアザアミノプテリン；ＤＤＡＴＨＦ（ロメトレキソール）、５，１０－ジデアザ－５，６，７，８，－テトラヒドロ葉酸；５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；５－ｄＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホノ酪酸；５－ｄＰｔｅＯｒｎ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－オルニチン；５－ｄＨ４ＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホブタン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＯｒｏ、Ｎアルファ－（５－ジデアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－オルニチン；ＩＣＩ－１９８，５８３、２－デスアミノ－２－メチル－Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；４－Ｈ－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－デオキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３：４－ＯＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－メトキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｖａｌ－ＩＣＩ－１９８，５８３；バリン－ＩＣＩ－１９８，５８３；Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｓｕｂ－ＩＣＩ－１９８，５８３、２－アミノスベリン酸－ＩＣＩ－１９８，５８３；７－ＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、７－メチル－ＩＣＩ－１９８，５８３；ＺＤ１６９４、Ｎ－［５（Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イル－メチル）アミノ）２－チエニル）］－Ｌ－グルタミン酸；２－ＮＨ２－ＺＤ１６９４、２－アミノ－ＺＤ１６９４；ＢＷ１８４３Ｕ８９、（Ｓ）－２［５－（（（１，２－ジヒドロ－３－メチル－１－オキソベンゾ（ｆ）キナゾリン－９－イル）メチル）アミノ－）－１－オキソ－２－イソインドリニル］－グルタル酸；ＬＹ２３１５１４、Ｎ－（４－（２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸；ＩＡＨＱ、５，８－ジデアザイソ葉酸；２－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－ＩＡＨＱ；２－ＣＨ３－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－２－メチル－ＩＡＨＱ；５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨＯ－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－ホルミル－５－デアザイソ葉酸からなる群より選択され、
リポソームは、ペグ化されており、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含み、
リポソームはさらに、１種または複数のポリグルタミン酸化されていないポリグルタミン酸化可能な葉酸代謝拮抗薬および／またはポリグルタミン酸化可能でない葉酸代謝拮抗薬を封入し、
前記ポリグルタミン酸化されていないポリグルタミン酸化可能な葉酸代謝拮抗薬は、メトトレキセート（ＭＴＸ）、ペメトレキセド（ＰＭＸ）、ロメトレキソール（ＬＭＸ）、ラルチトレキセド（ＲＴＸ）、プララトレキサート、ＡＧ２０３４、ＧＷ１８４３、アミノプテリン、およびＬＹ３０９８８７からなる群より選択され、前記ポリグルタミン酸化可能でない葉酸代謝拮抗薬は、トリメトレキサート（ＴＭＱ）、ピリトレキシム（ＢＷ３０１Ｕ）、およびタロトレキシン（ＰＴ５２３）、ノラトレキシド（ＡＧ３３７）、プレビトレキセド（ＺＤ９３３１、ＢＧＣ９３３１）、およびＢＧＣ９４５（ＯＮＸ０８０１）からなる群より選択される、
Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物。
続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】
前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、４～６個のグルタミル基を含む、請求項１に記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物。
【請求項３】
前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、ガンマテトラグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である、請求項１に記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物。
【請求項４】
前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、ガンマペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬またはガンマヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である、請求項１に記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物。
【請求項５】
（ａ）前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基のうちの少なくとも２つが、Ｌ型である、
（ｂ）前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の各々が、Ｌ型である、
（ｃ）前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基のうちの少なくとも１つが、Ｄ型である、
（ｄ）前記葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外の前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の各々が、Ｄ型である、または
（ｅ）前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基のうちの少なくとも２つがＬ型でありかつ前記グルタミル基のうちの少なくとも１つがＤ型である、
請求項１に記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物。
【請求項６】
リポソームが、２０ｎｍ～２００ｎｍまたは８０ｎｍ～１２０ｎｍの範囲の直径を有する、請求項１に記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物。
【請求項７】
前記ターゲティング部分が、前記リポソームのＰＥＧおよび外面のうちの片方または両方に共有結合により結合されている、請求項１に記載のリポソーム組成物。
【請求項８】
前記ターゲティング部分が、ポリペプチドであるか、あるいは抗体、ヒト化抗体、抗体の抗原結合フラグメント、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、二重特異的抗体、合成抗体、ペグ化抗体、および多量体抗体からなる群より選択される１つまたは複数である、請求項１に記載のリポソーム組成物。
【請求項９】
前記リポソームが、３０～２００個のターゲティング部分を含む、請求項１に記載のリポソーム組成物。
【請求項１０】
リポソームが、リポソーム成分から形成され、
前記リポソーム成分が、アニオン性脂質および中性脂質のうちの少なくとも１つ、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドからなる群より選択される少なくとも１種を含み、
前記リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣからなる群より選択される少なくとも１種を含んでもよく、
１種または複数のリポソーム成分は、立体安定剤をさらに含んでもよく、前記立体安定剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリ－Ｌ－リシン（ＰＬＬ）；モノシアロガングリオシド（ＧＭ１）；ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）；ポリ（アクリルアミド）（ＰＡＡ）；ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）；ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）；ホスファチジルポリグリセロール；ポリ［Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］；両親媒性ポリ－Ｎ－ビニルピロリドン；Ｌ－アミノ酸ベースポリマー；オリゴグリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレンオキシド含有コポリマー、ポロキサマー１８８、およびポリビニルアルコールからなる群より選択されてもよく、前記立体安定剤が、ＰＥＧでありかつ前記ＰＥＧが２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有してもよい、
請求項１に記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【背景技術】
【０００１】
本開示は一般に、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物含有リポソームなどの送達担体を含むガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物、ならびに癌などの過剰増殖疾患、関節リウマチなどの炎症および自己免疫疾患を含む免疫系障害、およびＨＩＶ、マラリアおよび住血吸虫症などの感染性疾患を含む疾患を治療するための組成物の製造および使用方法に関する。
続きを表示（約 10,000 文字）【０００２】
葉酸は、生合成およびＤＮＡ修復、ホモシステインの再メチル化（Ｈｃｙ）、およびＤＮＡ、タンパク質、および脂質のメチル化に関与する一炭素単位の移動を媒介する不可欠な補因子である。血液中の唯一の循環型の葉酸は、モノグルタミン酸であり、葉酸モノグルタメートは、細胞膜を通って輸送される唯一の形態の葉酸であり、同様に、モノグルタミン酸型のポリグルタミン酸化可能な葉酸代謝拮抗薬も細胞膜を通って輸送される。細胞中に取り込まれると、細胞内葉酸は、酵素ホリルポリガンマグルタミン酸合成酵素（ＦＰＧＳ）によりポリグルタミン酸に変換される。
【０００３】
葉酸代謝拮抗薬は、還元型葉酸キャリア（ＲＦＣ）システムおよび葉酸受容体（ＦＲ）αおよびβにより、ならびに通常より低いｐＨ中で最も活性なプロトン共役葉酸トランスポーター（ＰＣＦＴ）により細胞中に輸送される。ＲＦＣは、生理的ｐＨで主要な葉酸代謝拮抗薬のトランスポーターであり、正常および疾患細胞中で広範に発現されている。従って、葉酸代謝拮抗薬治療は、癌化学療法における主要な障害である用量規制毒性の影響を受ける場合が多い。細胞内に入ると、葉酸代謝拮抗薬は、ＦＰＧＳによりポリグルタミン酸化され、これにより、葉酸代謝拮抗薬へのＬ－ガンマカルボキシル基結合中に最大６個までのグルタミル基が付加され得る。ＦＰＧＳによる葉酸代謝拮抗薬のＬ－ガンマポリグルタミン酸化は、少なくとも次の２つの主要な治療目的を果たす：（１）それは、ＤＨＦＲに対する葉酸代謝拮抗薬の親和性および阻害活性を大きく高める；および（２）それは、ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の蓄積を容易にし、これは、葉酸代謝拮抗薬（モノグルタミン酸）とは異なり、細胞排出ポンプにより細胞から容易に輸送されない。
【０００４】
葉酸代謝およびヌクレオチド生合成の標的化は、癌に対する確立された治療戦略であるが、葉酸代謝拮抗薬に対しては、腫瘍選択性の欠如および新たなおよび既得の薬剤耐性の存在により、臨床効果は限られている。葉酸代謝拮抗薬は多くの場合、ＤＮＡおよびＲＮＡ合成中に作用し、その結果として、悪性および骨髄性細胞などの急速分裂細胞に対する大きな毒性効果を有する。骨髄抑制は通常、葉酸代謝拮抗薬療法の用量規制毒性があり、葉酸代謝拮抗薬の臨床適用を制限している。
【０００５】
葉酸代謝拮抗薬療法に対する耐性は通常、次の１つまたは複数と関連している：（ａ）細胞排出ポンプ活性の増大、（ｂ）葉酸代謝拮抗薬の細胞への輸送の低下、（ｃ）ＤＨＦＲ活性の増大、（ｄ）ホリルポリガンマグルタミン酸合成酵素（ＦＰＧＳ）活性の低下、および（ｅ）ガンマグルタミル加水分解酵素（ＧＧＨ）活性の増大で、これは葉酸および葉酸代謝拮抗薬に結合したガンマポリグルタメート鎖を切断する。
【０００６】
種々の葉酸代謝拮抗薬のより高レベルのポリグルタメートが低レベルのグルタメートに比べて、遙かに高い効力を有するという長期（＞３０年）にわたる観察に対する問題は、科学コミュニティが低レベルのグルタメートからそれらのより高レベルの形態へ変換する細胞内ＦＰＧＳ媒介機序に依存してきたということであった。本発明は、より高いレベルのポリグルタメート形態の葉酸代謝拮抗薬を細胞中に直接送達する手段を、この目標を達成するために細胞の機構に依存することなく、提供する。
【０００７】
提供されるガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物は、葉酸代謝拮抗薬療法に関連する用量制限毒性および治療耐性に係る薬理学的課題を克服する戦略を与える。いくつかの実施形態では、提供される方法は、癌細胞に、ガンマポリグルタミン酸化型の葉酸代謝拮抗薬を送達し、同時に、（１）正常組織細胞への暴露を最小化／低減する、（２）葉酸代謝拮抗薬ベース薬剤の癌細胞に対する細胞傷害性効果を最適化／改善する、および（３）排出ポンプ、および葉酸代謝拮抗薬の治療効力を制限するその他の耐性機序の影響を最小化／低減する。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は一般に、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬（γＰＡＮＴＩＦＯＬ）組成物、ならびに癌などの過剰増殖疾患、炎症および関節リウマチなどの免疫系障害、冠動脈疾患などの心臓血管疾患、およびＨＩＶ、マラリアおよび住血吸虫症などの感染性疾患を含む疾患を治療するための組成物の製造および使用方法に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本開示は、下記を提供する。
［１］ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む組成物；
［２］項目［１］に記載の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、ピリトレキシム、プララトレキサート、ＡＧ２０３４、ＧＷ１８４３、およびＬＹ３０９８８７、またはそれらの立体異性体から選択される、組成物；
［３］項目［１］に記載の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、ＰＭＸ、ＭＴＸ、ＲＴＸ、およびＬＴＸ、またはそれらの立体異性体から選択される、組成物；
［４］項目［１］～［３］のいずれかに記載の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、下記から選択される、組成物：ＬＶ（エトポシド）、Ｌ－ロイコボリン（Ｌ－５－ホルミルテトラヒドロ葉酸）；５－ＣＨ３－ＴＨＦ、５－メチルテトラヒドロ葉酸；ＦＡ、葉酸；ＰｔｅＧｌｕ、プテロイルグルタメート（ＦＡ）；ＭＴＸ、メトトレキセート；２－ｄＭＴＸ、２－デスアミノ－ＭＴＸ；２－ＣＨ３－ＭＴＸ、２－デスアミノ－２－メチル－ＭＴＸ；ＡＭＴ、アミノプテリン；２－ｄＡＭＴ、２－デスアミノ－ＡＭＴ；２－ＣＨ３－ＡＭＴ、２－デスアミノ－２－メチル－ＡＭＴ；１０－ＥｄＡＭ、１０－エチル－１０－デアザアミノプテリン；ＰＴ５２３、Ｎアルファ－（４－アミノ－４－デオキシプテロイル）－Ｎデルタ－（ヘミフタロイル）－Ｌ－オルニチン；ＤＤＡＴＨＦ（ロメトレキソール）、５，１０－ジデアザ－５，６，７，８，－テトラヒドロ葉酸；５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；５－ｄＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホノ酪酸；５－ｄＰｔｅＯｒｎ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－オルニチン；５－ｄＨ４ＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホブタン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＯｒｏ、Ｎアルファ－（５－ジデアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－オルニチン；ＣＢ３７１７、Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；ＩＣＩ－１９８，５８３、２－デスアミノ－２－メチル－Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；４－Ｈ－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－デオキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３：４－ＯＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－メトキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｖａｌ－ＩＣＩ－１９８，５８３；バリン－ＩＣＩ－１９８；５８３；Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｓｕｂ－ＩＣＩ－１９８，５８３、２－アミノスベリン酸－ＩＣＩ－１９８，５８３；７－ＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、７－メチル－ＩＣＩ－１９８，５８３；ＺＤ１６９４、Ｎ－［５（Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イル－メチル）アミノ）２－チエニル）］－Ｌ－グルタミン酸；２－ＮＨ２－ＺＤ１６９４、２－アミノ－ＺＤ１６９４；ＢＷ１８４３Ｕ８９、（Ｓ）－２［５－（（（１，２－ジヒドロ－３－メチル－１－オキソベンゾ（ｆ）キナゾリン－９－イル）メチル）アミノ－）－１－オキソ－２－イソインドリニル］－グルタル酸；ＬＹ２３１５１４、Ｎ－（４－（２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸；ＩＡＨＱ、５，８－ジデアザイソ葉酸；２－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－ＩＡＨＱ；２－ＣＨ３－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－２－メチル－ＩＡＨＱ；５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨＯ－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－ホルミル－５－デアザイソ葉酸；ＡＧ３３７、３，４－ジヒドロ－２－アミノ－６－メチル－４－オキソ－５－（４－ピリジルチオ）クアナゾリン；および２，４－ジアミノ－６［Ｎ－（４－（フェニスルホニル）ベンジル）エチル）アミノ］キナゾリン；またはそれらの立体異性体；
［５］項目［１］の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、プレビトレキセド、ペメトレキセド、ロメトレキソール（ＬＭＸ；５，１０－ジデアザテトラヒドロ葉酸）、ジペプチドリガンドを有するシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、ＣＢ３７１７、ＣＢ３００９４５、または６－Ｒ、Ｓ－ＢＧＣ９４５（ＯＮＸ－０８０１）、ＣＢ３００６３８、およびＢＷ１８４３Ｕ８９などのそれらの立体異性体から選択される、組成物；
［６］項目［１］～［５］のいずれかに記載の組成物であって、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、４、５、２～１０、４～６個、または５個を超えるグルタミル基を含む、組成物：
［７］項目［１］～［６］のいずれかに記載の組成物であって、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が
（ａ）ガンマテトラグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である、
（ｂ）ガンマペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である、または
（ｃ）ガンマヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である、
組成物；
［８］項目［１］～［７］のいずれかに記載の組成物であって、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬がガンマカルボキシル基結合を有する１～１０個のグルタミル基を含む、組成物；
［９］項目［１］～［８］のいずれかに記載の組成物であって、
（ａ）ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも２個のグルタミル基がＬ型である；
（ｂ）ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がＬ型である；
（ｃ）ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも１個のグルタミル基がＤ型である；
（ｄ）葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がＤ型である；または
（ｅ）ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも２個がＬ型であり、グルタミル基の少なくとも１個がＤ型である、
組成物：
［１０］項目［１］～［９］のいずれかに記載の組成物であって、ポリグルタミン酸が直鎖である、組成物；
［１１］項目［１］～［９］のいずれかに記載の組成物であって、ポリグルタミン酸が分岐鎖である、組成物；
［１２］項目［１］～［１１］のいずれかに記載のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソーム組成物（Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ）；
［１３］項目［１２］に記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が下記から選択されるＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物：
（ａ）ＡＧ２０３４、ピリトレキシム、プララトレキサート、ＧＷ１８４３、葉酸代謝拮抗薬、およびＬＹ３０９８８７；または
（ｂ）ＰＭＸ、ＭＴＸ、ＲＴＸ、およびＬＴＸ、それらの立体異性体；
［１４］項目［１２］または［１３］に記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が下記から選択されるＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物：ＬＶ（エトポシド）、Ｌ－ロイコボリン（Ｌ－５－ホルミルテトラヒドロ葉酸）；５－ＣＨ３－ＴＨＦ、５－メチルテトラヒドロ葉酸；ＦＡ、葉酸；ＰｔｅＧｌｕ、プテロイルグルタメート（ＦＡ）；ＭＴＸ、メトトレキセート；２－ｄＭＴＸ、２－デスアミノ－ＭＴＸ；２－ＣＨ３－ＭＴＸ、２－デスアミノ－２－メチル－ＭＴＸ；ＡＭＴ、アミノプテリン；２－ｄＡＭＴ、２－デスアミノ－ＡＭＴ；２－ＣＨ３－ＡＭＴ、２－デスアミノ－２－メチル－ＡＭＴ；１０－ＥｄＡＭ、１０－エチル－１０－デアザアミノプテリン；ＰＴ５２３、Ｎアルファ－（４－アミノ－４－デオキシプテロイル）－Ｎデルタ－（ヘミフタロイル）－Ｌ－オルニチン；ＤＤＡＴＨＦ（ロメトレキソール）、５，１０－ジデアザ－５，６，７，８，－テトラヒドロ葉酸；５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；５－ｄＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホノ酪酸；５－ｄＰｔｅＯｒｎ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－オルニチン；５－ｄＨ４ＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホブタン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＯｒｏ、Ｎアルファ－（５－ジデアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－オルニチン；ＣＢ３７１７、Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；ＩＣＩ－１９８，５８３、２－デスアミノ－２－メチル－Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；４－Ｈ－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－デオキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３：４－ＯＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－メトキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｖａｌ－ＩＣＩ－１９８，５８３；バリン－ＩＣＩ－１９８；５８３；Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｓｕｂ－ＩＣＩ－１９８，５８３、２－アミノスベリン酸－ＩＣＩ－１９８，５８３；７－ＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、７－メチル－ＩＣＩ－１９８，５８３；ＺＤ１６９４、Ｎ－［５（Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イル－メチル）アミノ）２－チエニル）］－Ｌ－グルタミン酸；２－ＮＨ２－ＺＤ１６９４、２－アミノ－ＺＤ１６９４；ＢＷ１８４３Ｕ８９、（Ｓ）－２［５－（（（１，２－ジヒドロ－３－メチル－１－オキソベンゾ（ｆ）キナゾリン－９－イル）メチル）アミノ－）－１－オキソ－２－イソインドリニル］－グルタル酸；ＬＹ２３１５１４、Ｎ－（４－（２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸；ＩＡＨＱ、５，８－ジデアザイソ葉酸；２－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－ＩＡＨＱ；２－ＣＨ３－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－２－メチル－ＩＡＨＱ；５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨＯ－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－ホルミル－５－デアザイソ葉酸；ＡＧ３３７、３，４－ジヒドロ－２－アミノ－６－メチル－４－オキソ－５－（４－ピリジルチオ）クアナゾリン；およびＡＧ３７７、２，４－ジアミノ－６［Ｎ－（４－（フェニスルホニル）ベンジル）エチル）アミノ］キナゾリン；またはそれらの立体異性体；
［１５］項目［１２］～［１４］のいずれかに記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、プレビトレキセド、ペメトレキセド、ロメトレキソール（ＬＭＸ；５，１０－ジデアザテトラヒドロ葉酸）、ジペプチドリガンドを有するシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、ＣＢ３７１７、ＣＢ３００９４５、または６－Ｒ、Ｓ－ＢＧＣ９４５（ＯＮＸ－０８０１）、ＣＢ３００６３８、およびＢＷ１８４３Ｕ８９などのそれらの立体異性体から選択される、組成物；
［１６］項目［１２］～［１５］のいずれかに記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームが、４、５、２～１０、４～６個、または５個を超えるガンマグルタミル基を含むガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物；
［１７］項目［１２］～［１６］のいずれかに記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームが、ガンマテトラグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物；
［１８］項目［１２］～［１６］のいずれかに記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームが、ガンマペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物；
［１９］項目［１２］～［１６］のいずれかに記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームが、ガンマヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物；
［２０］項目［１２］～［１９］のいずれかに記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、ガンマカルボキシル基結合を有する１～１０個のグルタミル基を含む、Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物；
［２１］項目［１２］～［２０］のいずれかに記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、
（ａ）ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも２個のグルタミル基がＬ型である；
（ｂ）ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がＬ型である；
（ｃ）ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも１個のグルタミル基がＤ型である；
（ｄ）葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がＤ型である；または
（ｅ）ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも２個がＬ型であり、グルタミル基の少なくとも１個がＤ型である、
Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物：
［２２］項目［１２］～［２１］のいずれかに記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、：
（ａ）ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも２個のグルタミル基がＬ型である；
（ｂ）ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がＬ型である；
（ｃ）ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも１個のグルタミル基がＤ型である；
（ｄ）葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がＤ型である；または
（ｅ）ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも２個がＬ型であり、グルタミル基の少なくとも１個がＤ型である、
Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物：
［２３］項目［１２］～［２２］のいずれかに記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームがペグ化されている（ＰＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ）、Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物；
［２４］項目［１２］～［２２］のいずれかに記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームがペグ化されていない、Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物；
［２５］項目［１２］～［２４］のいずれかに記載のＬｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームが２０ｎｍ～２００ｎｍの範囲の直径を有する、Ｌｐ－γＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物；
【００１０】
いくつかの実施形態では、本開示は、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬（γＰＡＮＴＩＦＯＬ）組成物を提供し、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも２個のグルタミル残基は、そのガンマカルボキシル基結合を有する。いくつかの実施形態では、γＰＡＮＴＩＦＯＬは、２～２０、２～１５、２～１０、２～５個、または５個を超えるグルタミル基（葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基を含む）を含む。いくつかの実施形態では、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、（ａ）ＡＧ２０３４、ピリトレキシム、プララトレキサート、ＧＷ１８４３、葉酸代謝拮抗薬、およびＬＹ３０９８８７；または（ｂ）ＰＭＸ、ＭＴＸ、ＲＴＸ、およびＬＴＸ、もしくはそれらの立体異性体から選択される。いくつかの実施形態では、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は下記から選択される：ＬＶ（エトポシド）、Ｌ－ロイコボリン（Ｌ－５－ホルミルテトラヒドロ葉酸）；５－ＣＨ３－ＴＨＦ、５－メチルテトラヒドロ葉酸；ＦＡ、葉酸；ＰｔｅＧｌｕ、プテロイルグルタメート（ＦＡ）；ＭＴＸ、メトトレキセート；２－ｄＭＴＸ、２－デスアミノ－ＭＴＸ；２－ＣＨ３－ＭＴＸ、２－デスアミノ－２－メチル－ＭＴＸ；ＡＭＴ、アミノプテリン；２－ｄＡＭＴ、２－デスアミノ－ＡＭＴ；２－ＣＨ３－ＡＭＴ、２－デスアミノ－２－メチル－ＡＭＴ；１０－ＥｄＡＭ、１０－エチル－１０－デアザアミノプテリン；ＰＴ５２３、Ｎアルファ－（４－アミノ－４－デオキシプテロイル）－Ｎデルタ－（ヘミフタロイル）－Ｌ－オルニチン；ＤＤＡＴＨＦ（ロメトレキソール）、５，１０－ジデアザ－５，６，７，８，－テトラヒドロ葉酸；５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；５－ｄＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホノ酪酸；５－ｄＰｔｅＯｒｎ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－オルニチン；５－ｄＨ４ＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホブタン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＯｒｏ、Ｎアルファ－（５－ジデアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－オルニチン；ＣＢ３７１７、Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；ＩＣＩ－１９８，５８３、２－デスアミノ－２－メチル－Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；４－Ｈ－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－デオキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３：４－ＯＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－メトキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｖａｌ－ＩＣＩ－１９８，５８３；バリン－ＩＣＩ－１９８；５８３；Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｓｕｂ－ＩＣＩ－１９８，５８３、２－アミノスベリン酸－ＩＣＩ－１９８，５８３；７－ＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、７－メチル－ＩＣＩ－１９８，５８３；ＺＤ１６９４、Ｎ－［５（Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イル－メチル）アミノ）２－チエニル）］－Ｌ－グルタミン酸；２－ＮＨ２－ＺＤ１６９４、２－アミノ－ＺＤ１６９４；ＢＷ１８４３Ｕ８９、（Ｓ）－２［５－（（（１，２－ジヒドロ－３－メチル－１－オキソベンゾ（ｆ）キナゾリン－９－イル）メチル）アミノ－）－１－オキソ－２－イソインドリニル］－グルタル酸；ＬＹ２３１５１４、Ｎ－（４－（２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸；ＩＡＨＱ、５，８－ジデアザイソ葉酸；２－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－ＩＡＨＱ；２－ＣＨ３－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－２－メチル－ＩＡＨＱ；５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨＯ－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－ホルミル－５－デアザイソ葉酸；ＡＧ３３７、３，４－ジヒドロ－２－アミノ－６－メチル－４－オキソ－５－（４－ピリジルチオ）クアナゾリン；およびＡＧ３７７、２，４－ジアミノ－６［Ｎ－（４－（フェニスルホニル）ベンジル）エチル）アミノ］キナゾリン；またはそれらの立体異性体。いくつかの実施形態では、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、メトトレキセート、ラルチトレキセド、プレビトレキセド、ペメトレキセド、ロメトレキソール（ＬＭＸ；５，１０－ジデアザテトラヒドロ葉酸）、ジペプチドリガンドを有するシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、ＣＢ３７１７、ＣＢ３００９４５、または６－Ｒ、Ｓ－ＢＧＣ９４５（ＯＮＸ－０８０１）、ＣＢ３００６３８、およびＢＷ１８４３Ｕ８９などのそれらの立体異性体から選択される。いくつかの実施形態では、γＰＡＮＴＩＦＯＬは、２個以上のＬ型のグルタミル基を含む。いくつかの実施形態では、γＰＡＮＴＩＦＯＬは、Ｄ型のグルタミル基を含む。さらなる実施形態では、γＰＡＮＴＩＦＯＬは、Ｄ型のグルタミル基および２個以上のＬ型のグルタミル基を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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