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公開番号2024095674
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-07-10
出願番号2024039978,2021164372
出願日2024-03-14,2020-02-12
発明の名称4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルの製剤
出願人ボシュ + ロムアイルランドリミテッド
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/517 20060101AFI20240703BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】眼表面病態の治療、特に眼表面疼痛の治療のために局所的に投与され得る点眼用水溶性製剤を提供する。
【解決手段】4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、ポロクサマー、チロキサポール、及びこれらの組合せからなる群から選択される界面活性剤、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びこれらの組合せからなる群から選択される懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤と、を含む、水性製剤である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル
）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
界面活性剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される
１つ以上の賦形剤と、
を含む、水性製剤。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
前記４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－
イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、前記製
剤中において懸濁液として存在する、請求項１に記載の水性製剤。
【請求項３】
前記４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－
イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約０．
５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量で前記製剤中に存在する、請求項１又は２のいずれか
に記載の水性製剤。
【請求項４】
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量の４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル
－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその
塩、共結晶、若しくは多形体と、
界面活性剤と、
懸濁化剤、
並びに等張化剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤と
、
を含む、請求項１～３のいずれかに記載の水性製剤。
【請求項５】
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量で前記製剤中に懸濁液として存在する４－（
７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベン
ゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
非イオン性界面活性剤と、
懸濁化剤と、
等張化剤と、
緩衝剤と、
塩と、
任意選択により保存剤と、
を含む、請求項１～４のいずれかに記載の水性製剤。
【請求項６】
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量の４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル
－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその
塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液と、
非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及びこれらの
組合せからなる群から選択される界面活性剤と、
懸濁化剤と、
等張化剤と、
緩衝剤と、
任意選択により塩と、
任意選択により保存剤と、
１００％までの十分量（ｑｓ）の水と、
を含む、製剤。
【請求項７】
前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項１～６のいずれかに記載の製
剤。
【請求項８】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロッ
ク共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、ポロクサマー、チロキサポール、及びこれ
らの組合せからなる群から選択される、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロッ
ク共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、又はポロクサマーのうちの１つ以上と任意
選択により組み合わせられた、チロキサポールである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記非イオン性界面活性剤が、少なくとも約０．００１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０
１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、又は少な
くとも約０．０４％ｗ／ｖであり、且つ約１％ｗ／ｖ以下、約０．５％ｗ／ｖ以下、約０
．３％ｗ／ｖ以下、又は約０．２％ｗ／ｖ以下、約０．１％ｗ／ｖ以下、又は約０．０８
％ｗ／ｖ以下の量で存在する、チロキサポールである、請求項７に記載の製剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン
－３－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）の製剤及びそれを使用して眼表面疾患を治療する
ための方法並びに眼表面疼痛を低減するための方法に関する。
続きを表示（約 3,200 文字）【背景技術】
【０００２】
眼表面、特に、角膜は、感覚神経によって高密度に神経支配されている。角膜神経の活
性は、浸透圧ストレス及び組織損傷、並びに眼表面の神経損傷などのいくつかの要因によ
って引き起こされる炎症によって改変され得る。眼表面の症状は、眼表面のストレス及び
鋭敏化を引き起こす持続的な刺激に起因する慢性眼表面疼痛をもたらす不均衡な眼表面の
恒常性を示す警告システムである。
【０００３】
眼表面疼痛、特に、慢性眼表面疼痛に罹患している患者は、生活の質において著しい低
下を有する。今日までの有用性試験において、重度の慢性眼表面疼痛の負担は、中等度か
ら重度の狭心症、透析、又は障害をもたらす股関節骨折になぞらえられてきた。重度の慢
性眼表面疼痛はまた、うつ病及び希死念慮と関連している。多くの患者において、眼表面
疼痛は、根底にある病理（例えば、最近の外傷又は外科手術、感染、又は炎症）の治療を
よそに未解決のままである。さらに、眼性疼痛の短期的な対応のために使用される治療（
例えば、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド薬、抗生物質）は、長期的な療法のために
使用できない。したがって、安全、患者の生活の質を向上させる他の選択肢がない場合の
眼表面疼痛の対症療法のための効果的な製剤、又は現在の治療を補うための長年望まれ且
つ未だ対処されていない必要性がある。
【０００４】
水性組成物の局所投与は非侵襲性であり且つ非常に簡便である一方で、疎水性化合物を
安定な水性製剤に製剤化する課題が残っている。アグロメレーションは、特に、水性の局
所点眼用組成物内でアグロメレーションの傾向がある疎水性の点眼用薬物にとって特に問
題となる場合がある。アグロメレーションは、組成物に関する安定性及び潜在的に他の品
質問題を引き起こす場合があり、且つ薬物及び賦形剤の他の相互作用から生じる可能性が
ある。
【０００５】
上記の点を考慮して、眼表面病態の治療、特に眼表面疼痛の治療のために局所的に投与
され得る点眼用組成物を提供することが特に望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
国際公開第２００５／１２０５１０号パンフレット
米国特許第８，３４９，８５２号明細書
米国特許第３，９３１，３１９号明細書
米国特許第４，０２７，０２０号明細書
米国特許第４，４０７，７９１号明細書
米国特許第４，５２５，３４６号明細書
米国特許第４，８３６，９８６号明細書
米国特許第５，０３７，６４７号明細書
米国特許第５，３００，２８７号明細書
国際公開第９１／０９５２３号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
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【発明の概要】
【０００８】
いくつかの実施形態において、本明細書では、
４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）
－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
並びに界面活性剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択さ
れる１つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４
Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しく
は多形体は、懸濁液として製剤中に存在する。代替又は追加の実施形態では、４－（７－
ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニ
トリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．
５％ｗ／ｖの量において製剤中に存在する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本明細書では、
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの量において、製剤中に懸濁液として存在する４－
（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベ
ンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
界面活性剤、
懸濁化剤、
並びに等張化剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を
含む水性製剤が記載される。
（【００１１】以降は省略されています）

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