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公開番号2024059517
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-05-01
出願番号2022167239
出願日2022-10-18
発明の名称ウイルス量を調整する方法、ウイルス感染症を治療又は予防する方法、ウイルス量を推定する方法、及び対象のウイルス感染症の予後を予測する方法、並びにこれらの方法のための組成物及びシステム
出願人国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所,KAGAMI株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20240423BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】対象内のウイルス量を調整する手段を提供する。
【解決手段】対象のD-アミノ酸に関する指標を調整するための成分を対象に投与することを含む方法。
【選択図】図2
特許請求の範囲【請求項１】
対象内のウイルス量を調整するための方法であって、
前記対象のＤ－アミノ酸に関する指標を制御するための成分を前記対象に投与することを含む方法。
続きを表示（約 990 文字）【請求項２】
前記Ｄ－アミノ酸に関する指標が、血液中のＤ－アミノ酸に関する測定値又はその補正値若しくは補正式である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象の前記Ｄ－アミノ酸に関する指標を制御するための成分が、Ｄ－アミノ酸である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｄ－アミノ酸が、Ｄ－プロリン、Ｄ－セリン、Ｄ－アラニン、及びＤ－アスパラギンからなる群から選択される１又は２以上のＤ－アミノ酸である、請求項１～３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ウイルスが、オルソミクソウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、フィロウイルス、レトロウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、アストロウイルス、カリシウイルス、レオウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、ヘルペスウイルス、ヘパドナウイルス、及びポックスウイルスから選択される科に属するウイルスである、請求項１～４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
ウイルス感染により変動した前記対象のＤ－アミノ酸に関する指標を制御することにより、前記対象のウイルス感染を治療又は予防することを更に含む、請求項１～５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記対象の前記Ｄ－アミノ酸に関する指標のウイルス感染による変動が、血液中のＤ－アミノ酸量の低下を示す変動である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象の前記Ｄ－アミノ酸に関する指標の制御が、ウイルス感染により低下した血液中のＤ－アミノ酸の補充である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
対象内のウイルス量を推定するための方法であって、
前記対象のＤ－アミノ酸に関する指標を用いて、前記対象内のウイルス量についての判定を行うことを含む方法。
【請求項１０】
前記Ｄ－アミノ酸に関する指標が、血液中のＤ－アミノ酸量が低下していること、又は所定閾値以下であることを示した場合に、前記対象内のウイルス量が増加していると判定する、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象内のウイルス量を調整するための方法、対象のウイルス感染症を治療又は予防するための方法、対象内のウイルス量を推定する方法、及び対象のウイルス感染症の予後を予測する方法、並びにこれらの方法のための組成物及びシステムに関する。
続きを表示（約 7,600 文字）【背景技術】
【０００２】
ウイルス等の病原体（病原性微生物）が様々な感染経路を通して宿主の細胞・組織・臓器に定着・侵入・増殖することを感染という。宿主に侵入した病原体は多くの場合、生体防御機構によって感染できずに宿主から排除されるが、感染が成立し発熱等の何らかの症状や徴候が現れた（発症した）状態を感染症という。コロナウイルスやインフルエンザウイルス等のウイルスによる感染及びそれにより生じる感染症は、パンデミックにより医療・経済に対する脅威を引き起こす恐れがある。宿主におけるウイルスの存在やその量の検出においては、遺伝子検査（ＰＣＲ法等）、免疫学的検査（抗原検出法等）、抗体・抗原検査等が実用化されている。また、ウイルス感染症の重症化リスクを予測するバイオマーカーとしては、尿中肝型脂肪酸結合タンパク質（Ｌ－ＦＡＢＰ）（特許文献１）が提案されている。
【０００３】
近年、キラルアミノ酸を識別して分析する技術の高性能化により、哺乳類をはじめとする生体において、微量なＤ－アミノ酸とＬ－アミノ酸を識別した定量的な研究が進展した。これにより、従来は技術的限界ゆえに総アミノ酸（Ｄ－アミノ酸＋Ｌ－アミノ酸）、又は便宜的にＬ－アミノ酸として取り扱われてきた、一部のＤ－アミノ酸の存在や機能が明らかになってきている。哺乳類の腸内においては、ビブリオ属細菌に対しＤ－アミノ酸酸化酵素（ＤＡＯ）のＤ－アミノ酸代謝によって宿主の腸管免疫が調整されることが示されている（非特許文献１）。また、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染し、抗レトロウイルス治療を受けたヒトの血中のＤ－アスパラギン、Ｄ－セリン、Ｄ－アラニン、及びＤ－プロリンの％Ｄ値（｛Ｄ－アミノ酸／（Ｄ－アミノ酸＋Ｌ－アミノ酸）｝×１００）が、対象の年齢及び腎機能マーカー（ｅＧＦＲ）には相関するものの、ＨＩＶ感染による変動は観察されなかったことが報告されている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
特許第６９３３８３４号公報
特許第６８６８８７８号公報
特許第６９９３６５４号公報
国際公開第２０２０／１９６４３６号
国際公開第２０１３／１４０７８５号
【非特許文献】
【０００５】
Sasabe J, Miyoshi Y, Rakoff-Nahoum S, Zhang T, Mita M, Davis BM, Hamase K, Waldor MK. Interplay between microbial D-amino acids and host D-amino acid oxidase modifies murine mucosal defence and gut microbiota. Nat Microbiol. 2016 Jul 25;1(10):16125. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.125.
Yap SH, Lee CS, Furusho A, Ishii C, Shaharudin S, Zulhaimi NS, Kamarulzaman A, Kamaruzzaman SB, Mita M, Leong KH, Hamase K, Rajasuriar R. Plasma D-amino acids are associated with markers of immune activation and organ dysfunction in people with HIV. AIDS. 2022 Jun 1;36(7):911-921. doi: 10.1097/QAD.0000000000003207.
Kawamura M, Hesaka A, Taniguchi A, Nakazawa S, Abe T, Hirata M, Sakate R, Horio M, Takahara S, Nonomura N, Isaka Y, Imamura R, Kimura T. Measurement of glomerular filtration rate using endogenous D-serine clearance in living kidney transplant donors and recipients. EClinicalMedicine. 2021 Dec 5;43:101223. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101223.
Hesaka A, Yasuda K, Sakai S, Yonishi H, Namba-Hamano T, Takahashi A, Mizui M, Hamase K, Matsui R, Mita M, Horio M, Isaka Y, Kimura T. Dynamics of D-serine reflected the recovery course of a patient with rapidly progressive glomerulonephritis. CEN Case Rep. 2019 Nov;8(4):297-300. doi: 10.1007/s13730-019-00411-6.
Sasabe J, Miyoshi Y, Suzuki M, Mita M, Konno R, Matsuoka M, Hamase K, Aiso S. D-amino acid oxidase controls motoneuron degeneration through D-serine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jan 10;109(2):627-32. doi: 10.1073/pnas.1114639109.
Miyoshi Y, Konno R, Sasabe J, Ueno K, Tojo Y, Mita M, Aiso S, Hamase K. Alteration of intrinsic amounts of D-serine in the mice lacking serine racemase and D-amino acid oxidase. Amino Acids. 2012 Nov;43(5):1919-31. doi: 10.1007/s00726-012-1398-4.
Hesaka A, Tsukamoto Y, Nada S, Kawamura M, Ichimaru N, Sakai S, Nakane M, Mita M, Okuzaki D, Okada M, Isaka Y, Kimura T. D-Serine mediates cellular proliferation for kidney remodeling. Kidney360. 2021 Aug 16;2(10):1611-1624. doi: 10.34067/KID.0000832021.
Wiriyasermkul P, Moriyama S, Tanaka Y, Kongpracha P, Nakamae N, Suzuki M, Kimura T, Mita M, Sasabe J, Nagamori S. D-Serine, an emerging biomarker of kidney diseases, is a hidden substrate of sodium-coupled monocarboxylate transporters. bioRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.08.10.244822.
Asaka MN, Utsumi D, Kamada H, Nagata S, Nakachi Y, Yamaguchi T, Kawaoka Y, Kuba K, Yasutomi Y. Highly susceptible SARS-CoV-2 model in CAG promoter-driven hACE2-transgenic mice. JCI Insight. 2021 Oct 8;6(19):e152529. doi: 10.1172/jci.insight.152529.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
通常の生命活動において生体内のＤ－アミノ酸のバランスは一定の範囲に制御されている。ウイルス感染症或いは対象のウイルス量の変化を伴うＤ－アミノ酸のバランスの変調（variation）がある場合は健康を害するリスクが増大するため、それを補正・調整することが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ウイルスに感染した対象の血中のキラルアミノ酸（Ｄ－アミノ酸とＬ－アミノ酸に識別されたアミノ酸）を網羅的且つ高精度に定量し解析したところ、ウイルスに感染した対象において、血液中のＤ－アミノ酸量が変動（低下・上昇）するという現象を発見し、その変動が対象のウイルス量やウイルス感染症の症状及び病態と関連することを見出した。更に、対象の体内のＤ－アミノ酸量を人為的に変動させた場合に、その効果及び機構について鋭意研究を行った結果、体内のＤ－アミノ酸量を制御することによって対象のウイルス量を調整することでウイルス感染症の悪化を抑制、予後を改善させる技術を開発し、上記課題の解決法を提供する本発明の完成に至った。
【０００８】
即ち、本発明の主旨は例えば以下に関する。
［項１］対象内のウイルス量を調整するための方法であって、
前記対象のＤ－アミノ酸に関する指標を制御するための成分を前記対象に投与することを含む方法。
［項２］前記Ｄ－アミノ酸に関する指標が、血液中のＤ－アミノ酸に関する測定値又はその補正値若しくは補正式である、項１に記載の方法。
［項３］前記対象の前記Ｄ－アミノ酸に関する指標を制御するための成分が、Ｄ－アミノ酸である、項１又は２に記載の方法。
［項４］前記Ｄ－アミノ酸が、Ｄ－プロリン、Ｄ－セリン、Ｄ－アラニン、及びＤ－アスパラギンからなる群から選択される１又は２以上のＤ－アミノ酸である、項１～３の何れか一項に記載の方法。
［項５］前記ウイルスが、オルソミクソウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、フィロウイルス、レトロウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、アストロウイルス、カリシウイルス、レオウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、ヘルペスウイルス、ヘパドナウイルス、及びポックスウイルスから選択される科に属するウイルスである、項１～４の何れか一項に記載の方法。
［項６］ウイルス感染により変動した前記対象のＤ－アミノ酸に関する指標を制御することにより、前記対象のウイルス感染を治療又は予防することを更に含む、項１～５の何れか一項に記載の方法。
［項７］前記対象の前記Ｄ－アミノ酸に関する指標のウイルス感染による変動が、血液中のＤ－アミノ酸量の低下を示す変動である、項６に記載の方法。
［項８］前記対象の前記Ｄ－アミノ酸に関する指標の制御が、ウイルス感染により低下した血液中のＤ－アミノ酸の補充である、項６又は７に記載の方法。
［項９］対象内のウイルス量を推定するための方法であって、
前記対象のＤ－アミノ酸に関する指標を用いて、前記対象内のウイルス量についての判定を行うことを含む方法。
［項１０］前記Ｄ－アミノ酸に関する指標が、血液中のＤ－アミノ酸量が低下していること、又は所定閾値以下であることを示した場合に、前記対象内のウイルス量が増加していると判定する、項９に記載の方法。
［項１１］前記Ｄ－アミノ酸に関する指標が、血液中のＤ－アミノ酸量の低下が停止し、又は上昇していることを示した場合に、前記対象内のウイルス量の増加が停止し、又は減少していると判定する、項９又は１０の何れか一項に記載の方法。
［項１２］前記対象内のウイルス量についての判定結果に基づいて、前記対象のウイルス感染症の予後を予測することを更に含む、項９～１１の何れか一項に記載の方法。
［項１３］前記Ｄ－アミノ酸に関する指標が、血液中のＤ－アミノ酸量が低下していること、又は所定閾値以下であることを示した場合に、前記対象の予後がウイルス感染症の悪化又は重症化であると判定する、項１２に記載の方法。
［項１４］前記Ｄ－アミノ酸に関する指標が、血液中のＤ－アミノ酸量の低下が停止し、又は上昇していることを示した場合に、前記対象の予後がウイルス感染症の改善であると判定する、項１２又は１３に記載の方法。
［項１５］前記Ｄ－アミノ酸に関する指標が、血液中のＤ－アミノ酸量が基準範囲内以上に復帰したことを示した場合に、前記対象内のウイルス量が治癒レベルまで減少したと判定する、項１２～１４の何れか一項に記載の方法。
［項１６］前記Ｄ－アミノ酸に関する指標が、血液中のＤ－アミノ酸量が基準範囲内に復帰したことを示した場合に、前記対象の予後がウイルス感染症の治癒であると判定する、項１２～１５の何れか一項に記載の方法。
［項１７］前記Ｄ－アミノ酸に関する指標が、血液中のＤ－アミノ酸に関する測定値又はその補正値若しくは補正式である、項９～１６の何れか一項に記載の方法。
［項１８］前記Ｄ－アミノ酸が、Ｄ－プロリン、Ｄ－セリン、Ｄ－アラニン、及びＤ－アスパラギンからなる群から選択される１又は２以上のＤ－アミノ酸である、項９～１７の何れか一項に記載の方法。
［項１９］前記ウイルスが、オルソミクソウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、フィロウイルス、レトロウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、アストロウイルス、カリシウイルス、レオウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、ヘルペスウイルス、ヘパドナウイルス、及びポックスウイルスから選択される科に属するウイルスである、項９～１８の何れか一項に記載の方法。
［項２０］対象内のウイルス量を調整するための組成物であって、
前記対象のＤ－アミノ酸に関する指標を調整するための成分を含む組成物。
［項２１］前記Ｄ－アミノ酸に関する指標が、血液中のＤ－アミノ酸に関する測定値又はその補正値若しくは補正式である、項２０に記載の組成物。
［項２２］前記対象の前記Ｄ－アミノ酸に関する指標を制御するための成分が、Ｄ－アミノ酸である、項２０又は２１に記載の組成物。
［項２３］前記Ｄ－アミノ酸が、Ｄ－プロリン、Ｄ－セリン、Ｄ－アラニン、及びＤ－アスパラギンからなる群から選択される１又は２以上のＤ－アミノ酸である、項２０～２２の何れか一項に記載の組成物。
［項２４］前記ウイルスが、オルソミクソウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、フィロウイルス、レトロウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、アストロウイルス、カリシウイルス、レオウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、ヘルペスウイルス、ヘパドナウイルス、及びポックスウイルスから選択される科に属するウイルスである、項２０～２３の何れか一項に記載の組成物。
［項２５］ウイルス感染により変動する前記対象のＤ－アミノ酸に関する指標を制御することにより、前記対象のウイルス感染を治療又は予防するための、項２０～２４の何れか一項に記載の組成物。
［項２６］前記対象の前記Ｄ－アミノ酸に関する指標のウイルス感染による変動が、血液中のＤ－アミノ酸量の低下を示す変動である、項２５に記載の組成物。
［項２７］前記対象の前記Ｄ－アミノ酸に関する指標の調整が、ウイルス感染により低下した血液中のＤ－アミノ酸の補充である、項２５又は２６に記載の組成物。
［項２８］項９～１９の何れか一項に記載の方法を実施するためのシステムであって、
前記システムは、入力部と、分析測定部と、記憶部と、データ処理部と、出力部とを含み、
前記入力部は、対象からの情報を入力し、
前記分析測定部は、前記入力部から入力された対象からの情報を分析測定することにより、対象のＤ－アミノ酸に関する指標を取得し、
前記記憶部は、ウイルス感染及び／又はウイルス感染症に関する判定値を記憶し、
前記データ処理部は、前記分析測定部で取得された対象の前記指標を、前記記憶部に記憶された前記判定値に基づいて処理することにより、対象内のウイルス量、及び／又は、対象のウイルス感染症の予後についての判定を実施し、
前記出力部は、前記データ処理部による判定の結果を、対象内のウイルス量、及び／又は、対象のウイルス感染症の予後に関する情報として出力する
ように構成される、システム。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の一態様によれば、ウイルス感染により変動する、若しくは将来変動する可能性のある対象のＤ－アミノ酸に関する指標を制御することにより、対象内のウイルス量を調整しウイルス感染症を効率的に治療又は予防することが可能となる。
【００１０】
また、本発明の一態様によれば、対象のＤ－アミノ酸に関する指標を用いて判定を行うことにより、対象内のウイルス量の効率的な推定、及び対象のウイルス感染症の効率的な予後予測を行うことが可能となる。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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