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公開番号2024052653
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-11
出願番号2023171335
出願日2023-10-02
発明の名称腫瘍の分類推定システム
出願人学校法人近畿大学
代理人個人
主分類G16H 10/40 20180101AFI20240404BHJP(特定の用途分野に特に適合した情報通信技術)
要約【課題】ある腫瘍がICIへの感受性を有するか否かを予見でき、臓器に関わらずICIが有効か否かに関する情報を得ることができ、ICIを用いた癌治療の指針を得ることができる、より精度の高い感受性の腫瘍の分類推定システムを提供する。
【解決手段】腫瘍の分類推定システム10は、癌細胞の変異シグネチャーと、前記変異シグネチャーのパターンによって分類されたサブタイプを記憶するメモリ12と、入力を前記変異シグネチャーとし、出力を前記サブタイプとする教師データを用いて機械学習によって分類モデルを生成する分類モデル生成手段14と、被分類腫瘍細胞の変異シグネチャーを入力する入力手段16と、入力された前記被分類腫瘍細胞の変異シグネチャーから前記分類モデルが推定した前記サブタイプを出力する出力手段18と、を備える。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
癌細胞の変異シグネチャーと、前記変異シグネチャーのパターンによって分類されたサブタイプを記憶するメモリと、
入力を前記変異シグネチャーとし、出力を前記サブタイプとする教師データを用いて機械学習によって分類モデルを生成する分類モデル生成手段と、
被分類腫瘍細胞の変異シグネチャーを入力する入力手段と、
入力された前記被分類腫瘍細胞の変異シグネチャーから前記分類モデルが推定した前記サブタイプを出力する出力手段を備える腫瘍の分類推定システム。
続きを表示（約 870 文字）【請求項２】
前記サブタイプは、
収集された全エクソームシーケンスデータに対して特徴変異シグネチャーのスコアを求め、１つの体細胞変異検出ツールでクラスタリングして得た、
喫煙歴と関連する喫煙群（ＳＭＫ）と、
紫外線と関連するＵＶＬ群（ＵＶＬ）と、
ＡＰＯＢＥＣと関連するＡＰＢ群（ＡＰＢ）と、
ＤＮＡポリメラーゼε欠損に関連するＰＯＬ群（ＰＬＯ）と、
ＭＭＲ変異と関連するＭＲＤ群（ＭＲＤ）と、
相同組換え修復異常と関連するＨＲＤ群（ＨＲＤ）と、
加齢と関連するＡＧＥ群（ＡＧＥ）と、
変異数が最も少ないゲノム安定群（ＧＮＳ）の８サブタイプである請求項１に記載された腫瘍の分類推定システム。
【請求項３】
前記分類モデルは、４つ以上の機械学習された個別分類器で構成され、
前記個別分類器のうち３つ以上の前記個別分類器が一致する前記サブタイプがあった場合は、前記サブタイプを推定結果とし、
前記個別分類器のうち３つ以上の前記個別分類器が一致する前記サブタイプが無かった場合は、推定失敗を推定結果とする請求項１に記載された腫瘍の分類推定システム。
【請求項４】
前記分類モデルは、
ＮｅａｒｅｓｔＮｅｉｇｈｂｏｒと、ＳｕｐｐｏｒｔＶｅｃｔｏｒＭａｃｈｉｎｅと、ＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔとＬｏｇｉｓｔｉｃＲｅｇｒｅｓｓｉｏｎの４つの個別分類器である請求項３に記載された腫瘍の分類推定システム。
【請求項５】
前記出力手段が出力したサブタイプが、前記喫煙群、前記ＵＶＬ群、前記ＡＰＢ群、前記ＰＯＬ群、前記ＭＲＤ群の１つであった場合に、ＩＣＩ療法が有利であると予見し、
前記出力手段が出力したサブタイプが前記ＨＲＤ群、前記ＡＧＥ群、前記ゲノム安定群であった場合に、ＩＣＩ療法が有利でないと予見する第２出力手段を有する請求項３に記載された腫瘍の分類推定システム。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は悪性腫瘍に対する免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）の感受性を、臓器横断的に予測するための癌の分類推定システムに関する。本発明は、悪性腫瘍および正常細胞のペアのエクソームシークエンシングデータを用いて、ｍｕｔａｔｉｏｎａｌｓｉｇｎａｔｕｒｅによるｇｅｎｏｍｉｃｓｕｂｔｙｐｅ分類を行う。さらに、その腫瘍がＩＣＩへの感受性が期待できるタイプか、そうではないタイプかを予見する。
続きを表示（約 2,500 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、腫瘍に対する免疫チェックポイント阻害剤（以後単に「ＩＣＩ」とも呼ぶ。）は、悪性腫瘍に対する治療ストラテジーを大きく変えた。しかし、ＩＣＩが著明な効果を示す腫瘍がある一方で、全く効果を示さない腫瘍もあり、その感受性を前もって予測することが重要である。
【０００３】
特許文献１には、胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者から得られた胃癌腫瘍試料を分類するための類別であって、浸潤性サブタイプ、増殖性サブタイプおよび代謝性サブタイプを含む前記類別を提供する。予測指標および前記類別の使用方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
特表２０１６－５０１００８号公報
【非特許文献】
【０００５】
ＣｉｂｕｌｓｋｉｓＫ，ｅｔａｌ．Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｓｏｍａｔｉｃｐｏｉｎｔｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｉｍｐｕｒｅａｎｄｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｃａｎｃｅｒｓａｍｐｌｅｓ．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ３１，２１３－２１９（２０１３）．
ＦａｎＹｅｔａｌ．ＭｕＳＥ：ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇｆｏｒｔｕｍｏｒｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｕｓｉｎｇａｓａｍｐｌｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｅｒｒｏｒｍｏｄｅｌｉｍｐｒｏｖｅｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｉｎｍｕｔａｔｉｏｎｃａｌｌｉｎｇｆｒｏｍｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｄａｔａ．ＧｅｎｏｍｅＢｉｏｌ．２０１６Ａｕｇ２４；１７（１）：１７８．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０５９－０１６－１０２９－６．
ＫｏｂｏｌｄｔＤＣｅｔａｌ．ＶａｒＳｃａｎ２：ｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒａｌｔｅｒａｔｉｏｎｄｉｓｃｏｖｅｒｙｉｎｃａｎｃｅｒｂｙｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ．２０１２Ｍａｒ；２２（３）：５６８－７６．ｄｏｉ：１０．１１０１／ｇｒ．１２９６８４．１１１．Ｅｐｕｂ２０１２Ｆｅｂ２．
ＬａｒｓｏｎＤＥｅｔａｌ．ＳｏｍａｔｉｃＳｎｉｐｅｒ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｓｏｍａｔｉｃｐｏｉｎｔｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｗｈｏｌｅｇｅｎｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｄａｔａ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２０１２Ｆｅｂ１；２８（３）：３１１－７．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ／ｂｔｒ６６５．Ｅｐｕｂ２０１１Ｄｅｃ６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これまで、ＩＣＩは、メラノーマなど特定の癌腫において高い感受性を示すことが知られている。さらに臓器横断的なＩＣＩのバイオマーカーとして、腫瘍におけるＤＮＡミスマッチ修復機構の障害や高い遺伝子変異量が報告されてきた。しかし、高い遺伝子変異量が本当に臓器横断的なＩＣＩのバイオマーカーとなりうるのかは不明瞭であり、より精度の高い感受性の予測方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＴｈｅＣａｎｃｅｒＧｅｎｏｍｅＡｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）の９，７９４腫瘍を、エクソームシークエンシングデータに基づき、遺伝子変異を生じる原因を特徴づける遺伝子変異のパターン（ｍｕｔａｔｉｏｎａｌｓｉｇｎａｔｕｒｅ）によって分類したところ、全腫瘍が８種類（ＳＭＫ（喫煙）、ＵＶＬ（紫外線）、ＡＰＢ（ＡＰＯＢＥＣ酵素）、ＰＯＬ（ＰＯＬＥ変異）、ＭＲＤ（ミスマッチ修復異常）、ＨＲＤ（相同組換え修復異常）、ＧＮＳ（ゲノム安定性）、ＡＧＥ（年齢））に分類され、前５つでは腫瘍免疫が活性化していることを見出した。
【０００８】
そこで、前５つをｉｍｍｕｎｏ－ｒｅｓｐｏｓｉｖｅｇｅｎｏｍｉｃｓｕｂｔｙｐｅ（ｉｒＧＳ）、後３つをｎｏｎ－ｉｒＧＳと名づけた。そして、他の腫瘍サンプルのエクソームシークエンシングデータを読み込んで、ｉｒＧＳかｎｏｎ－ｉｒＧＳかを機械学習によって分類する腫瘍の分類推定システムを開発した。我々はこのシステムをＧＳ－ＰＲＡＣＴＩＣＥ（ＧｅｎｏｍｉｃＳｕｂｔｙｐｉｎｇａｎｄＰｒｅｄｉｃｔｉｖｅＲｅｓｐｏｎｓｅＡｎａｌｙｓｉｓｆｏｒＣａｎｃｅｒＴｕｍｏｒＩＣｉＥｆｆｉｃａｃｙ）と呼んでいる。
【０００９】
より具体的に本発明に係る腫瘍の分類推定システムは、
癌細胞の変異シグネチャーと、前記変異シグネチャーのパターンによって分類されたサブタイプを記憶するメモリと、
入力を前記変異シグネチャーとし、出力を前記サブタイプとする教師データを用いて機械学習によって分類モデルを生成する分類モデル生成手段と、
被分類腫瘍細胞の変異シグネチャーを入力する入力手段と、
入力された前記被分類腫瘍細胞の変異シグネチャーから前記分類モデルが推定した前記サブタイプを出力する出力手段を備えることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る腫瘍の分類推定システムによって、ある腫瘍がＩＣＩへの感受性を有するか否かを予見できる。本発明は、ＩＣＩを投与すべき悪性腫瘍患者を選別し、その予後を改善させるために有用である。特に本発明に係る腫瘍の分類推定システムは、病理診断を行うために日常的に作成されているＦＦＰＥ標本から抽出したＤＮＡによるエクソームシークエンシングデータに適用可能であるため、日常診療の参考となりえる。
（【００１１】以降は省略されています）

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