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公開番号2025084985
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2025034651,2023507998
出願日2025-03-05,2021-07-27
発明の名称アプタマーを用いた高機能性人工臓器の製作方法
出願人カンステムバイオテックカンパニーリミテッド
代理人弁理士法人ユニアス国際特許事務所
主分類C12N 5/00 20060101AFI20250527BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】アプタマーを含む人工臓器製作用組成物の提供、アプタマーを含む血管コーティング用組成物の提供、アプタマーを用いた人工器官の製造方法の提供、および製造された人工器官の提供。
【解決手段】アプタマーを含む人工器官製作用組成物であって、アプタマーを脱細胞保持体のコーティング剤として用いるとき、血管の付着能、生存能および血管形成能などを増進させて、従来の抗体より効率的な脈管構造の再建が可能となる組成物である。
【選択図】図5a
特許請求の範囲【請求項１】
アプタマーを含む人工器官製作用組成物。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
前記組成物は、実質細胞および非実質細胞からなる群から選ばれる１つ以上の細胞をさら
に含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記細胞は、幹細胞由来分化細胞を含むことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記幹細胞は、誘導多能性幹細胞（ＩｎｄｕｃｅｄＰｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔＳｔｅｍ
Ｃｅｌｌｓ，ｉＰＳＣ）、胚性幹細胞（ＥｍｂｒｙｏｎｉｃＳｔｅｍＣｅｌｌ）、
間葉系幹細胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓ，ＭＳＣ）、汎用
幹細胞（ｏｆｆ－ｔｈｅ－ｓｈｅｌｆｕｎｉｖｅｒｓａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，Ｕ
ＳＣ）、骨髄由来幹細胞（Ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄＳｔｅｍＣｅｌｌ）、脂肪
由来幹細胞（Ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ－ｄｅｒｉｖｅｄＳｔｅｍＣｅｌｌｓ）
および胎盤由来幹細胞（Ｐｌａｃｅｎｔａ－ｄｅｒｉｖｅｄＳｔｅｍＣｅｌｌｓ）か
らなる群から選ばれる１つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記汎用幹細胞は、下記の特徴を１つ以上有することを特徴とする請求項４に記載の組成
物：
ＨＬＡ（Ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ）遺伝子が除去される；およ
び
攻撃無力化シグナルが過発現する。
【請求項６】
前記アプタマーは、抗ＣＤ３１アプタマーであることを特徴とする請求項１に記載の組成
物。
【請求項７】
アプタマーを含む血管コーティング用組成物。
【請求項８】
前記アプタマーは、抗ＣＤ３１アプタマーであることを特徴とする請求項７に記載の組成
物。
【請求項９】
前記アプタマーは、配列番号１で表される塩基配列を含むことを特徴とする請求項７に記
載の組成物。
【請求項１０】
前記アプタマーは、インテグリンベータ３およびリン酸化Ａｋｔからなる群から選ばれる
１つ以上の発現を増加させることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、アプタマーを用いた高機能性人工臓器の製作方法などに関する。
続きを表示（約 2,600 文字）【０００２】
本出願は、２０２０年８月６日に出願された韓国特許出願第１０－２０２０－００９８３
１４号および２０２０年１１月１２日に出願された韓国特許出願第１０－２０２０－０１
５０９１３号に基づく優先権を主張し、当該出願の明細書および図面に開示されたすべて
の内容は本出願に援用される。
【背景技術】
【０００３】
人工臓器バイオ技術は、幹細胞と細胞の成長因子（細胞液栄養分など）を３次元バイオ人
工保持体に培養し、この型枠によって人工臓器を作る技術を含む、多様な方式で身体構成
臓器の代替機器を製作する技術である。現代医学の発達に伴い、ドナーを介した臓器移植
は、ほぼすべての臓器を対象に行われているが、ドナーの不足によって多くの患者が恩恵
を受けられず、人工臓器は、生体親和性が不足して副作用が発生しているのが現状である
。
【０００４】
一方、肝硬変など慢性肝疾患は、毎年約２百万人の患者を死に至らせる病気である。最近
、数十年間免疫学と臓器移植術の画期的な発展に伴い、末期肝疾患において肝移植術が多
く施行されており、現在先天性あるいは後天性肝疾患における唯一の治療法は、肝移植術
と認識されているが、ドナーが不足している。このような観点から、組織工学を介した人
工肝の生産は、ドナー臓器の代替材として脚光を浴びている。韓国は、肝関連疾患による
死亡率が他の疾患に比べて非常に高く、移植用臓器の不足によって移植待機者が相当数に
至り、肝移植最多国家の１つであり、このような状況を改善できる技術の開発が必要であ
る。
【０００５】
肝保持体の製作のために、組織工学や３次元プリンタ技術応用および幹細胞を用いた臓器
復元（ｏｒｇａｎｏｉｄ）など多様な方法が研究されているが、臓器微細構造の模倣不可
とサイズの制限という技術的限界を克服していない。これを克服し、安全性と機能性を有
する人体臓器模倣保持体として、動物の臓器から細胞を全て除去した脱細胞保持体が有用
な基質と評価されている。免疫反応を誘発できる細胞成分を除去すると同時に、保持体内
微細構造と生化学的シグナルなど臓器特異的微細環境が造成されていて、ヒトの細胞を注
入したとき、保持体内細胞の３次元組織化が容易であるという長所がある。したがって、
脱細胞保持体は、人工臓器を生産するための適切な基質として用いられ得、脱細胞保持体
を用いて多様な臓器を再建しようとする研究が行われている。
【０００６】
肝は、組織学的に非常に複雑な血管構造を有しており、心拍出量の２５％以上の血液が通
過する臓器であるから、人工肝の成功した再建のためには、臓器の血管化が核心といえる
。血管構造が形成されていない人工臓器は、移植後に授与者の血流と連結された後、急性
免疫反応によって血管内血栓が形成され、それによる移植失敗（ｇｒａｆｔｆａｉｌｕ
ｒｅ）が発生する可能性が高い。したがって血管構造を効率的に再建するための多様なコ
ーティング剤が研究されている。
【０００７】
アプタマーは、短い配列からなる一本鎖核酸であり、特定のタンパク質に対する結合力が
高く、免疫原性が低く、大量生産が可能であるという長所があるので、抗体の代替剤とし
て応用されている。また、アプタマーは、医学的な診断に主に活用されており、がんやウ
イルス性疾患をターゲットする治療剤として脚光を浴びている。しかしながら、アプタマ
ーが組織工学の観点からコーティング剤としての有用性を有することは明らかにされてい
ない。
【０００８】
また、ヒト白血球抗原（Ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ，ＨＬＡ）は
、ヒトの組織適合抗原の１つであり、同種由来細胞あるいは人工臓器を患者に移植すると
き、ヒト白血球抗原型が一致しない場合、免疫拒否反応が発生することがある。最近、こ
のようなヒト白血球抗原－Ａ、Ｂ、Ｃタイプを遺伝子編集を用いて除去することによって
確立された汎用（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ）細胞が多く研究されている。しかしながら、ヒト
白血球抗原－Ａ、Ｂ、Ｃを除去した細胞も、移植時に、ＮＫ細胞に対して依然として敏感
性を示すという限界がある。したがって、このようなＮＫ細胞の反応を抑制する「攻撃無
力化（Ｄｏｎ’ｔｅａｔｍｅ）シグナル」を過発現させることによって、最終的に免
疫反応を回避できる細胞の製作が可能である。特に、このような特性を有する汎用幹細胞
（ｏｆｆ－ｔｈｅ－ｓｈｅｌｆｕｎｉｖｅｒｓａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＵＳＣ）
において各系統に分化した細胞は、人工臓器の製作時に、免疫拒否反応の発生を最小化す
るための細胞組成物として応用され得る。
【０００９】
したがって、本技術では、核酸アプタマーをコーティング剤として使用して脈管構造の再
建効率を最大化させ、人工臓器の移植後に血栓形成を最小化できる技術を最初に確立した
。また、本技術を通じて汎用幹細胞（ＵＳＣ）由来肝構成細胞などを用いて生体内で移植
が可能であり、機能性が増進された血管化された人工肝を製作した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
Ｋ．Ｈ．Ｈｕｓｓｅｉｎ，Ｋ．Ｍ．Ｐａｒｋ，Ｋ．Ｓ．Ｋａｎｇ，Ｈ．Ｍ．Ｗｏｏ，Ｈｅｐａｒｉｎ－ｇｅｌａｔｉｎｍｉｘｔｕｒｅｉｍｐｒｏｖｅｓｖａｓｃｕｌａｒｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙａｎｄｈｅｐａｔｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｌｉｖｅｒｓ，ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒ３８（２０１６）８２－９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
（【００１１】以降は省略されています）

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