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公開番号2025078632
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-20
出願番号2025015402,2022211437
出願日2025-01-31,2016-03-04
発明の名称インテグリン標的タンパク質およびその使用方法
出願人ジョージア・ステイト・ユニヴァーシティ・リサーチ・ファウンデイション,インコーポレイテッド,プロダ・バイオテック・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー
代理人弁理士法人浅村特許事務所
主分類A61K 38/17 20060101AFI20250513BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】線維症に関連する医学的症状の治療に有効であり得る医薬組成物を提供する。
【解決手段】対象の傷害または損傷組織における細胞外マトリクス内の線維性物質の過度の蓄積を防ぐか、または減らすための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、αvβ3インテグリンに特異的に結合するポリペプチドを含み、前記ポリペプチドが、野生型細胞接着性タンパク質のドメイン1(D1-CD2)の配列と少なくとも75%類似するアミノ酸配列を有するD1-CD2のバリアントを含み、α2ヘリックス、B-Cループ、およびα2-α3ループの領域中のβAドメインにおいてαvβ3インテグリンに特異的に結合し、前記線維性物質の過度の蓄積が、後水晶体線維増殖症、特発性肺線維症、神経線維腫または血管線維腫ではない、医薬組成物とする。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
対象の傷害または損傷組織における細胞外マトリクス内の線維性物質の過度の蓄積を防
ぐか、または減らす方法であって、前記蓄積を防ぐまたは減らすことを必要とする対象を
特定するステップと、野生型細胞接着性タンパク質のドメイン１（Ｄ１－ＣＤ２）の配列
と少なくとも約７５％類似するアミノ酸配列を有するＤ１－ＣＤ２のバリアントを含む、
ａ
ｖ
β
３
インテグリンに特異的に結合するポリペプチドを前記対象に投与するステップと
を含み、前記ポリペプチドが、α２ヘリックス、Ｂ－Ｃループ、およびα２－α３ループ
の領域中のβＡドメインにおいてα
ｖ
β
３
インテグリンに特異的に結合する、方法。
続きを表示（約 830 文字）【請求項２】
前記ポリペプチドが、約１μＭ未満の解離定数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリペプチドに対するアミノ酸置換が、前記野生型Ｄ１－ＣＤ２の元のアミノ酸の
約－２～約＋２の親水性値の範囲を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、肝線維症、膵線維症、または乳腺線維症を有する、請求項１に記載の方法
。
【請求項５】
前記バリアントが、Ｌ９４Ｎ、Ｅ９５Ｄ、Ｋ９６Ｖ、Ｉ９７Ｃ、Ｆ９８Ｎ、Ｄ９９Ｆ、
Ｌ１００Ａ、Ｋ１０１Ｓ、およびＩ１０２Ｒからなる群から選択された少なくとも１つの
アミノ酸置換を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記バリアントが、Ｌ９４Ｎ、Ｅ９５Ｄ、Ｋ９６Ｖ、Ｉ９７Ｃ、Ｆ９８Ｎ、Ｄ９９Ｆ、
Ｌ１００Ａ、Ｋ１０１Ｓ、およびＩ１０２Ｒの置換を有する配列を含む、請求項１に記載
の方法。
【請求項７】
前記バリアントが、Ｉ９７Ｙ、Ｆ９８Ｄ、およびＤ９９Ｙからなる群から選択された少
なくとも１つの置換を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記バリアントが、Ｉ９７Ｙ、Ｆ９８Ｄ、およびＤ９９Ｙの置換を有する配列を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記バリアントが、Ｄ９９Ｎ、Ｉ１０２Ｖ、Ｑ１０３Ｉ、Ｅ１０４Ｉ、Ｅ８Ｔ、Ｔ９Ｖ
、Ｗ１０Ｑ、Ｇ１１Ｍ、Ａ１２Ｋからなる群から選択された少なくとも１つの置換を含む
、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記バリアントが、Ｄ９９Ｎ、Ｉ１０２Ｖ、Ｑ１０３Ｉ、Ｅ１０４Ｉ、Ｅ８Ｔ、Ｔ９Ｖ
、Ｗ１０Ｑ、Ｇ１１Ｍ、Ａ１２Ｋの置換を有する配列を含む、請求項１に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本願は、２０１５年３月６日に出願された、米国仮特許出願第６２／１２９，４９９号
に対する利益を主張し、その全体が、参照により本明細書の一部をなすものとする。
続きを表示（約 1,900 文字）【０００２】
［政府の利益］
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられたＣＡ１７５１２２に基づく政府の支
援により作製された。本政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
［発明の分野］
本願は、線維症に関連する医学的症状の治療に有効であり得る化合物またはタンパク質
に関する。本開示は、概して、α
ｖ
β
３
インテグリンに特異的に結合するポリペプチドに
関する。本開示はさらに、血管形成、細胞増殖、および線維症を減らすための、および、
がん、門脈圧亢進症、ならびに線維症関連の疾患および症状を治療するためのポリペプチ
ドの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
典型的には、固形腫瘍は、それら自体の血液供給を構築しなければ、直径３～４ｍｍを
超えて増殖することができない。したがって、腫瘍血管の構築は、がんの転移に必須であ
る。
【０００５】
固形腫瘍の血管形成を抑制するＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）等の抗血管形成薬剤が製造
されている。しかしながら、臨床研究では、これらの抗血管形成薬剤による患者の生存の
利益は有意なものでないと指摘されている。さらに、抗血管形成薬剤の開発は、主に、内
皮細胞増殖および転移の促進に役割を果たす、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲシグナル伝達または
他のＲＴＫ経路を遮断する戦略に重点が置かれている。
【０００６】
インテグリンは、ヘテロ二量体の、すなわち、異なるαおよびβサブユニットの組み合
わせの細胞表面受容体である。インテグリンは、細胞外マトリクス（「ＥＣＭ」）への細
胞接着において重要な役割を果たすのみならず、多くの生物学的な合図に応答した細胞活
性化を可能にするインサイドアウトおよびアウトサイドインの双方向シグナル伝達分子と
して機能する。α
ｖ
β
３
インテグリンは、血管形成内皮細胞内で特殊な発現パターンおよ
び機能性を有する。それにもかかわらず、治療法の開発における最新の大部分の試みは、
インテグリンのリガンド結合に重点を置いている。標的部位（複数でもよい）および作用
機構（複数でもよい）における制約が、これらの治療の薬剤開発の成功を妨げている。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、インテグリンのリガンド結合を標的とすることなく、特に、ＶＥＧＦ／ＶＥ
ＧＦＲまたは任意の他のＲＴＫ経路を標的とすることなく、細胞の血管形成を抑制するタ
ンパク質を提供している。本開示の一態様は、α
ｖ
β
３
インテグリンの新規部位に結合す
る抗血管形成タンパク質に関し、タンパク質は、Ｄ１－ＣＤ２のバリアントを含む。
【０００８】
本開示の別の態様は、α
ｖ
β
３
インテグリンの新規部位に結合する抗血管形成タンパク
質を投与する方法に関する。本方法は、治療的に有効な量の抗血管形成タンパク質を投与
することを含み、抗血管形成タンパク質は、Ｄ１－ＣＤ２のバリアントを含む。
【０００９】
さらなる態様に従って、本特許発明は、線維症を減らすもしくは防ぐ必要がある対象、
または線維症の危険にさらされている対象内の、線維症を減らすまたは防ぐ方法を対象と
しており、本方法は、α２ヘリックス、Ｂ－Ｃループ、およびα２－α３ループの領域に
おけるβＡドメインでα
ｖ
β
３
インテグリンに特異的に結合する単離されたポリペプチド
を投与することを含む。
【００１０】
さらなる態様に従って、本特許発明は、インテグリンに特異的に結合するポリペプチド
、および、線維症を減らすもしくは防ぐ必要がある対象または線維症の危険にさらされて
いる対象内の、線維症を減らすまたは防ぐ方法を対象とし、本方法は、α２ヘリックス、
Ｂ－Ｃループ、およびα２－α３ループの領域におけるβＡドメインでα
ｖ
β
３
インテグ
リンに特異的に結合する単離されたポリペプチドを対象に投与することを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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