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公開番号2025071108
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-02
出願番号2025016804,2021524449
出願日2025-02-04,2019-11-07
発明の名称RNAがんワクチン
出願人モデルナティエックスインコーポレイテッド,ModernaTX,Inc.
代理人個人,個人
主分類A61K 31/7105 20060101AFI20250424BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】改善された治療有効性を示すmRNAがんワクチンを提供すること。
【解決手段】ヒト対象におけるがんを治療するためのmRNAがんワクチン組成物であって、前記mRNAがんワクチン組成物は、前記ヒト対象に、複数回投与で、1.0～2.0mgの各投薬量で投与され、前記mRNAがんワクチン組成物は、脂質ナノ粒子及び1つ以上のmRNAを含み、各々のmRNAが、頭部から尾部に配置された3～50個のペプチドエピトープをコードする1つ以上のオープンリーディングフレームを有し、前記ペプチドエピトープの各々が、個別化がん抗原の部分であり、前記mRNAがんワクチン組成物は、複数回投与の抗がん免疫療法剤と共に投与され、前期抗がん免疫療法剤が、ペムブロリズマブである、mRNAがんワクチン組成物により、上記課題を解決する。
【選択図】図8C
特許請求の範囲【請求項１】
ヒト対象におけるがんを治療するためのｍＲＮＡがんワクチン組成物であって、
前記ｍＲＮＡがんワクチン組成物は、前記ヒト対象に、複数回投与で、１．０～２．０ｍｇの各投薬量で投与され、
前記ｍＲＮＡがんワクチン組成物は、脂質ナノ粒子及び１つ以上のｍＲＮＡを含み、各々のｍＲＮＡが、頭部から尾部に配置された３～５０個のペプチドエピトープをコードする１つ以上のオープンリーディングフレームを有し、前記ペプチドエピトープの各々が、個別化がん抗原の部分であり、
前記ｍＲＮＡがんワクチン組成物は、複数回投与の抗がん免疫療法剤と共に投与され、前期抗がん免疫療法剤が、ペムブロリズマブである、
ｍＲＮＡがんワクチン組成物。
続きを表示（約 960 文字）【請求項２】
少なくとも３回前記対象に投与される、請求項１に記載のｍＲＮＡがんワクチン組成物。
【請求項３】
２０～２２日間隔で複数回投与される、請求項１又は２に記載のｍＲＮＡがんワクチン組成物。
【請求項４】
２０～４０個のペプチドエピトープをコードする１つのオープンリーディングフレームを有する１つのｍＲＮＡを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のｍＲＮＡがんワクチン組成物。
【請求項５】
１つまたは複数の個別化がん抗原が、ＫＲＡＳＧ１２変異、ＫＲＡＳＧ１３変異、ＮＲＡＳＱ６１変異、ＢＲＡＦＶ６００変異、ＰＩＫ３ＣＡＲ８８変異、ＰＩＫ３ＣＡＥ５４５変異、ＰＩＫ３ＣＡＨ１０４７変異、ＴＰ５３Ｒ１７５変異、ＴＰ５３Ｒ２８２変異、ＥＧＦＲＬ８５８変異、ＦＧＦＲ３Ｓ２４９変異、ＥＲＢＢ２Ｓ３１０変異、ＰＴＥＮＲ１３０変異、ＢＣＯＲＮ１４５９変異、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、がんホットスポット抗原を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のｍＲＮＡがんワクチン組成物。
【請求項６】
３４個のペプチドエピトープをコードする１つのオープンリーディングフレームを有する１つのｍＲＮＡを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のｍＲＮＡがんワクチン組成物。
【請求項７】
２９個のペプチドエピトープが、ＭＨＣクラスＩエピトープであり、５個のエピトープが、ＭＨＣクラスＩＩまたはＭＨＣクラスＩ及びＩＩエピトープである、請求項６に記載のｍＲＮＡがんワクチン組成物。
【請求項８】
前記１つ以上のｍＲＮＡが、少なくとも１つの化学修飾を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載のｍＲＮＡがんワクチン組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの化学修飾が、Ｎ１－メチルシュードウリジンである、請求項８に記載のｍＲＮＡがんワクチン組成物。
【請求項１０】
前記１つ以上のｍＲＮＡが、Ｎ１－メチルシュードウリジンで完全に修飾されている、請求項９に記載のｍＲＮＡがんワクチン組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１８年１１月７日に出願された米国仮出願第６２／７５７，０５７号、２０１９年３月５日に出願された米国仮出願第６２／８１３，９００号、及び２０１９年５月３１日に出願されたＵ．Ｓ．６２／８５５，３３５の優先権を主張し、これらの各々の内容は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
がん免疫療法（例えば、チェックポイント阻害剤及びキメラ抗原受容体－Ｔ細胞療法）における最近の進歩は、様々ながん環境で多数のＴ細胞を活性化することによって強力な抗腫瘍応答を達成できることを実証している。いくつかのチェックポイント阻害剤生物学的薬剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４［抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原－４］、抗ＰＤ－１［抗プログラム細胞死タンパク質１］、及び抗ＰＤ－Ｌ１［抗プログラム死－リガンド１］）は、現在、転移性黒色腫、非小細胞肺癌、及び膀胱癌を含むいくつかのがんタイプでのヒト使用のために承認されている。これらの阻害性受容体及びそれらのリガンドは、適応免疫の下方制御において相補的な役割を果たし、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は、末梢組織におけるＴ細胞の疲弊に寄与し、ＣＴＬＡ－４は、以前のＴ細胞活性化事象を阻害する（ＳｈａｒｍａａｎｄＡｌｌｉｓｏｎ２０１５）。単剤チェックポイント阻害剤療法が、一部の患者に有意な利益をもたらし得ることは明らかであるが、多くの患者は、明らかに満たされていないニーズを提示する療法に対して不完全な応答を有するか、または応答を有しない。
【０００３】
腫瘍が成長するにつれて、それらは突然変異を獲得し、そのうちのいくつかは、免疫チェックポイント阻害剤に対する改善された患者応答と相関するネオ抗原を生成する。いくつかの最近の研究は、チェックポイント遮断に応答する患者におけるネオ抗原のＴ細胞認識の関連性を示している。蓄積された証拠は、チェックポイント阻害剤の有効性が、Ｔ細胞上の阻害受容体と腫瘍及び他の免疫細胞、特に抗原提示細胞上のそれらのリガンドとの係合によって生成される負のシグナルを遮断することによって駆動されることを示唆する。チェックポイント遮断後の阻害の喪失は、患者のＴ細胞がネオ抗原を異物として認識することを可能にし、この認識の強化は、腫瘍細胞のＴ細胞媒介性破壊につながる。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書では、所与の長さにわたって抗がん有効性が最大化され、身体の細胞機構を誘導して、大概の目的のがんタンパク質またはその断片を産生することができる１つ以上の核酸を含む核酸（例えば、リボ核酸（ｍＲＮＡ））がんワクチンが提供される。腫瘍変異及びそれらの抗原提示分子（すなわち、ＨＬＡ）が各患者に固有であり、腫瘍特異的ネオ抗原を認識する患者のＴ細胞の数及び抗腫瘍活性の両方を増加させるために完全に個別化されたワクチンアプローチが必要であること、ならびに再発性ネオ抗原ペプチド配列がまだ応答患者集団を予測していないという事実を考慮すると、完全に個別化された戦略は、ネオ抗原ワクチン接種の完全な利益を享受するのに有用である。本開示の方法は、様々ながんタイプの患者の臨床的利益を改善するために、複数の患者特異的ネオ抗原によるワクチン接種を提供する。本明細書に開示される方法はまた、腫瘍特異的変異／ネオ抗原を認識する患者のＴ細胞の数及び抗腫瘍活性の両方を増加させるワクチンの共投与によるチェックポイント阻害剤の改善された治療有効性を提供する。
【０００５】
いくつかの態様では、本発明は、固形腫瘍の治療のための多様なネオ抗原特異的Ｔ細胞集団をプライミング、活性化、及び拡張するために、それらの特異的ＨＬＡ型に一致した、個々の患者の腫瘍の固有の変異プロファイルを有する個別化ｍＲＮＡがんワクチンの使用を伴う。
【０００６】
本開示は、いくつかの態様では、ヒト対象におけるがんを治療する方法であって、ヒト対象に、複数用量のｍＲＮＡがんワクチン組成物を、少なくとも０．０４ｍｇ、少なくとも０．１３ｍｇ、もしくは少なくとも０．３９ｍｇ、または０．０４～０．１３ｍｇ、０．１３～０．３９ｍｇ、もしくは０．３９～１．０ｍｇ、１．０～５．０ｍｇの投薬量で投与することであって、がんワクチン組成物が、各々が３～５０、２０～４０、３０～３５、または３４個のペプチドエピトープをコードする１つ以上のオープンリーディングフレームを有する１つ以上のｍＲＮＡを含み、ペプチドエピトープの各々が、脂質ナノ粒子製剤に製剤化された、個別化がん抗原の部分またはがんホットスポット抗原の部分である、投与することによって、ヒト対象におけるがんを治療することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんワクチン組成物は、各々が３４個のペプチドエピトープをコードする１つ以上のオープンリーディングフレームを有する１つ以上のｍＲＮＡを含み、２９個のエピトープが、ＭＨＣクラスＩエピトープであり、５個のエピトープが、ＭＨＣクラスＩＩまたはＭＨＣクラスＩ及びＩＩエピトープである。
【０００７】
いくつかの実施形態では、少なくとも２用量のがんワクチン組成物が、対象に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも３用量のがんワクチン組成物が、対象に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも４用量のがんワクチン組成物が、対象に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも５用量のがんワクチン組成物が、対象に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも６用量のがんワクチン組成物が、対象に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも７用量のがんワクチン組成物が、対象に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも８用量のがんワクチン組成物が、対象に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも９用量のがんワクチン組成物が、対象に投与される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、複数用量のがんワクチン組成物が、２０～２２日間隔で投与される。いくつかの実施形態では、複数用量のがんワクチン組成物が、２０日間隔で投与される。いくつかの実施形態では、複数用量のがんワクチン組成物が、２１日間隔で投与される。いくつかの実施形態では、複数用量のがんワクチン組成物が、２２日間隔で投与される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、がんワクチン組成物は、３～５０、２０～４０、３０～３５、または３４個のペプチドエピトープをコードする１つのオープンリーディングフレームを有する１つのｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、がんワクチン組成物は、１０個のペプチドエピトープをコードする１つのオープンリーディングフレームを有する１つのｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、がんワクチン組成物は、１２個のペプチドエピトープをコードする１つのオープンリーディングフレームを有する１つのｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、がんワクチン組成物は、１４個のペプチドエピトープをコードする１つのオープンリーディングフレームを有する１つのｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、がんワクチン組成物は、１５個のペプチドエピトープをコードする１つのオープンリーディングフレームを有する１つのｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、がんワクチン組成物は、１６個のペプチドエピトープをコードする１つのオープンリーディングフレームを有する１つのｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、がんワクチン組成物は、１８個のペプチドエピトープをコードする１つのオープンリーディングフレームを有する１つのｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、がんワクチン組成物は、２０個のペプチドエピトープをコードする１つのオープンリーディングフレームを有する１つのｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、がんワクチン組成物は、各々が３４個のペプチドエピトープをコードする１つ以上のオープンリーディングフレームを有する１つ以上のｍＲＮＡを含み、２９個のエピトープが、ＭＨＣクラスＩエピトープであり、５個のエピトープが、ＭＨＣクラスＩＩまたはＭＨＣクラスＩ及びＩＩエピトープである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、がんワクチン組成物は、第１及び第２のｍＲＮＡを含み、第１のｍＲＮＡは、個別化がん抗原の部分である３～２０個のペプチドエピトープをコードする１つのオープンリーディングフレームを有し、第２のｍＲＮＡは、がんホットスポット抗原の部分であるペプチドエピトープをコードする１つのオープンリーディングフレームを有する。いくつかの実施形態では、がんホットスポット抗原は、ＫＲＡＳＧ１２変異もしくはＫＲＡＳＧ１３変異、または両方の変異を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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