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公開番号2025069272
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-30
出願番号2025013074,2023088505
出願日2025-01-29,2018-06-26
発明の名称抗MERTKアゴニスト抗体-薬物コンジュゲートおよびその使用
出願人ザロックフェラーユニバーシティー,インスピルナ,インコーポレイテッド
代理人IBC一番町弁理士法人
主分類A61K 47/68 20170101AFI20250422BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】癌の治療方法において使用するための抗体薬物コンジュゲート及び医薬組成物を提供する。
【解決手段】(i)Merチロシンキナーゼ(MERTK)(例えば、ヒトMERTK、またはヒトおよびマウスMERTKの双方)に特異的に結合する抗体と、(ii)前記抗体に直接共役されているか、またはリンカーを介して前記抗体に共役されている細胞毒性剤とを含む抗体薬物コンジュゲート、並びに当該抗体薬物コンジュゲートを含み、当該抗体薬物コンジュゲートに含有される前記抗体が内皮細胞のMERTKシグナル伝達を作動する組成物が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
（ａ）ヒトＭｅｒチロシンキナーゼ（ＭＥＲＴＫ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である抗体部分と、
（ｂ）それぞれが細胞毒性剤である１つまたは複数の薬物部分と、
（ｃ）任意のリンカーと、
を含み、
前記細胞毒性剤は、前記抗体部分に直接共役されているか、または、前記リンカーを介して前記抗体部分に共役されており、
前記抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｉ）前記ＶＨは、配列番号２５の相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号３０のＣＤＲ２、および配列番号３５のＣＤＲ３を含み、前記ＶＬは、配列番号３９のＣＤＲ１、配列番号４３のＣＤＲ２、および配列番号４６のＣＤＲ３を含む；
（ｉｉ）前記ＶＨは、配列番号２６のＣＤＲ１、配列番号３１のＣＤＲ２、および配列番号３６のＣＤＲ３を含み、前記ＶＬは、配列番号４０のＣＤＲ１、配列番号４４のＣＤＲ２、および配列番号４７のＣＤＲ３を含む；
（ｉｉｉ）前記ＶＨは、配列番号２７のＣＤＲ１、配列番号３２のＣＤＲ２、および配列番号３５のＣＤＲ３を含み、前記ＶＬは、配列番号３９のＣＤＲ１、配列番号４３のＣＤＲ２、および配列番号４６のＣＤＲ３を含む；
（ｉｖ）前記ＶＨは、配列番号２８のＣＤＲ１、配列番号３３のＣＤＲ２、および配列番号３７のＣＤＲ３を含み、前記ＶＬは、配列番号４１のＣＤＲ１、配列番号４５のＣＤＲ２、および配列番号４８のＣＤＲ３を含む；
（ｖ）前記ＶＨは、配列番号２９のＣＤＲ１、配列番号３４のＣＤＲ２、および配列番号３８のＣＤＲ３を含み、前記ＶＬは、配列番号４２のＣＤＲ１、配列番号４４のＣＤＲ２、および配列番号４６のＣＤＲ３を含む；または
（ｖｉ）前記ＶＨは、配列番号２７のＣＤＲ１、配列番号３０のＣＤＲ２、および配列番号３５のＣＤＲ３を含み、前記ＶＬは、配列番号３９のＣＤＲ１、配列番号４３のＣＤ
Ｒ２、および配列番号４６のＣＤＲ３を含む、抗体薬物コンジュゲート。
続きを表示（約 670 文字）【請求項２】
前記抗体が免疫グロブリンである、請求項１に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合断片がヒト化されている、請求項１または２に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４】
前記抗体または抗原結合断片がヒト由来定常領域を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５】
前記抗体が二重特異性抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項６】
前記ＶＨは、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨは、配列番号５２のアミノ酸配列を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項７】
前記リンカーを含み、前記リンカーが切断可能なリンカーである、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項８】
前記リンカーを含み、前記リンカーが切断不能なリンカーである、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項９】
前記細胞毒性剤がモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１０】
前記細胞毒性剤がＳＮ３８である、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）の下で、２０１７年６月２８日に出願された米国仮出願第６２／５２５，９９３号の優先権を主張する。
続きを表示（約 2,700 文字）【０００２】
電子的に提出された配列表の参照
この出願は、２０１７年６月１６日に作成された２９キロバイトのサイズの「SequenceListing.txt」という名称のテキストファイルとして、この出願とともに提出された配列
表を参照により組み込むものとする。
【０００３】
１．分野
本開示によれば、（ｉ）Ｍｅｒチロシンキナーゼ（ＭＥＲＴＫ）（例えば、ヒトＭＥＲＴＫ、またはヒトおよびマウスＭＥＲＴＫの双方）に特異的に結合する抗体と、（ｉｉ）前記抗体に直接共役されているか、またはリンカーを介して前記抗体に共役されている細胞毒性剤とを含む抗体薬物コンジュゲート、並びに、当該抗体薬物コンジュゲートを含み、当該抗体薬物コンジュゲートに含有される前記抗体が内皮細胞のＭＥＲＴＫシグナル伝達を作動する組成物が提供される。本開示はまた、（ｉ）ＭＥＲＴＫに特異的に結合して内皮細胞のＭＥＲＴＫシグナル伝達を作動する抗体と、（ｉｉ）前記抗体に直接共役されているか、またはリンカーを介して前記抗体に共役されている細胞毒性剤とを含む抗体薬物コンジュゲートを投与することによりがんを治療する方法をも提供する。
【０００４】
２．背景
Ｍｅｒチロシンキナーゼ（ＭＥＲＴＫ）（ｃ－ｍｅｒ、ＭＥＲ、癌原遺伝子ｃ－Ｍｅｒ、受容体チロシンキナーゼＭｅｒＴＫ、チロシンプロテインキナーゼＭｅｒ、ＳＴＫキナーゼ、ＲＰ３８、またはＭＧＣ１３３３４９とも呼ばれる）は、受容体チロシンキナーゼのＴＡＭファミリーのメンバーであり、ＡＸＬおよびＴＹＲＯ３キナーゼも含む。ＭＥＲＴＫは、リガンド、特に注目されるのは可溶性タンパク質であるＧａｓ－６の結合による活性化を介して、細胞外空間からのシグナルを変換する。Ｇａｓ－６がＭＥＲＴＫに結合すると、その細胞内ドメインでＭＥＲＴＫの自己リン酸化が誘導され、下流のシグナル活性化が起こる（ＣｕｍｍｉｎｇｓＣＴｅｔａｌ．，（２０１３）ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ１９：５２７５－５２８０；ＶｅｒｍａＡｅｔａｌ．，（２０１１）ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ１０：１７６３－１７７３）。
【０００５】
ＭＥＲＴＫ受容体は、膜結合型と可溶型の両方で存在している。細胞外ドメインは切断されて可溶性の細胞外ドメインを生成することができ、この可溶性の細胞外ドメインは、膜結合型ＭＥＲＴＫに結合する可溶性Ｇａｓ－６リガンドの能力および／または利用可能性を低下させることにより、細胞上のＭＥＲＴＫ受容体の活性化を負に調節するデコイ受容体として作用するとの仮説がある（ＳａｔｈｅｒＳｅｔａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ１０９：１０２６－１０３３）。その結果、ＭＥＲＴＫは、癌の進行、血管新生、および転移に関連する２つの役割を有している。一方で、内皮細胞上のＭＥＲＴＫのＧａｓ－６活性化は、共培養システムにおける癌細胞による内皮細胞の動員を阻害する。内皮動員は、腫瘍の血管新生、腫瘍の成長、および転移を可能にする癌細胞の重要な特徴である。しかしながら、他方で、ＭＥＲＴＫは癌細胞において反対の役割を果たしており、その過剰発現は、おそらく切断されたＭＥＲＴＫを放出して可溶性のＭＥＲＴＫ細胞外ドメインタンパク質をデコイ受容体として生成することにより、転移の増加をもたらす。したがって、腫瘍細胞は、デコイ受容体として作用する可溶性の形態の細胞外ＭＥＲＴＫ受容体を分泌し、可溶性Ｇａｓ－６リガンドが内皮細胞上のＭＥＲＴＫを活性化する能力
（および／または利用可能性）を低下させ、最終的に内皮動員、血管新生、および癌の進行を引き起こす（ＰｎｇＫＪｅｔａｌ．，（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ４８１：１９０-１９４）。
【０００６】
歴史的に、癌の治療のため、ＭＥＲＴＫの活性化剤ではなく阻害剤を生成するための努力がなされてきた（例えば、抗癌化合物として開発された強力な小分子ＭＥＲＴＫ阻害剤である、化合物ＵＮＣ１０６２）。これは、ＭＥＲＴＫは癌遺伝子としてのみ機能すると考えられていたためである（ＬｉｕＪｅｔａｌ.（２０１３）ＥｕｒＪＭｅｄ
Ｃｈｅｍ６５：８３－９３；ＣｕｍｍｉｎｇｓＣＴｅｔａｌ．（２０１３）ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ１９：５２７５－５２８０；ＶｅｒｍａＡｅｔ
ａｌ．（２０１１）ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ１０：１７６３－１７７３）。癌細胞および内皮細胞におけるＭＥＲＴＫの二重の役割を考えると、一般的にＭＥＲＴＫの活性化をもたらす分子（例えば、内皮細胞および癌細胞の両方）での治療により、内皮細胞の動員および転移が増加する可能性がある。ただし、癌細胞ではなく内皮細胞のＭＥＲＴＫのシグナル伝達を活性化する化合物は、腫瘍の血管新生と転移の魅力的な治療薬になる可能性がある。
【０００７】
したがって、ＭＥＲＴＫに特異的に結合し、内皮細胞のＭＥＲＴＫシグナル伝達を作動する抗体を用いた治療の選択肢が必要とされている。
【０００８】
近年、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、最も急速に成長しているがん治療薬のクラスの１つとなっている（ＢｅｃｋＡｅｔａｌ．（２０１７）ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ１６：３１５－３３７；ＰｅｔｅｒｓＣａｎｄＢｒｏｗｎＳ、（２０１５）ＢｉｏｓｃｉＲｅｐ３５：ａｒｔ：ｅ００２２５）。
【０００９】
本明細書における参考文献の引用は、それが本開示に対する先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【００１０】
３．概要
本発明は、（ａ）ＭＥＲＴＫ（例えば、ヒトＭＥＲＴＫ、またはヒトおよびマウスＭＥＲＴＫの双方）に特異的に結合し、内皮細胞のヒトＭＥＲＴＫシグナル伝達を作動する抗体またはその抗原結合断片である抗体部分と、（ｂ）それぞれが細胞毒性剤である１つまたは複数の薬物部分と、（ｃ）任意のリンカーとを含み、前記細胞毒性剤は、前記抗体部分に直接共役されているか、または、前記リンカーを介して前記抗体部分に共役されている、抗体薬物コンジュゲートを提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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