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公開番号2025069255
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-30
出願番号2025012308,2023547439
出願日2025-01-28,2022-02-03
発明の名称抗PD-1抗体及びその用途
出願人ジェヌーヴインク.
代理人弁理士法人WisePlus
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250422BHJP(有機化学)
要約【課題】プログラムされた細胞死滅1(programmed death-1;PD-1)に結合する新規のPD-1タンパク質結合剤、PD-1に結合する新規の抗PD-1抗体及びその抗原結合断片、並びにヒトPD-1及びマウスPD-1にいずれも結合する新規の交差反応性のタンパク質結合剤、抗体、及びその抗原結合断片を提供する。
【解決手段】PD-1タンパク質に結合するタンパク質結合剤、抗体、その抗原結合断片に係り、さらには、該タンパク質結合剤、該抗体、その抗原結合断片を暗号化するポリヌクレオチド配列、それを含むベクター、宿主細胞を提供し、該タンパク質結合剤、該抗体、その抗原結合断片を含む薬学的組成物、キットを提供する。
【選択図】図6
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号６２のＰ１３０、Ｌ１２８及びＩ１２６アミノ酸を含むプログラムされた細胞死滅１（ＰＤ－１）タンパク質のエピトープ（epitope）に結合する、抗体またはその抗原結合断片。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６２のＮ６６、Ｙ６８、Ｋ７８、Ａ１２９及びＡ１３２によってなる群のうちから選択された１以上を含むさらなるエピトープに結合する、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－１及びマウスＰＤ－１に同等なレベルの結合力を有する、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４】
前記抗体またはその抗原結合断片は、ｐＨ６．０において、９Ｅ－１０Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ－１に結合する、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５】
ＰＤ－１タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、前記抗体または抗原結合断片は、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）と、
配列番号３，６３，６４，６５，６６または６７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２と、
配列番号５、及び配列番号６８ないし８２によってなる群のうちから選択されたアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３と、
配列番号７，６０，８３または８４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）と、
配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む、抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６】
前記抗体は、ミュリン（murine）抗体、キメリック抗体、またはヒト化（humanized）抗体である、請求項５に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７】
ＰＤ－１タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、前記抗体または抗原結合断片は、
配列番号１３，５４，５６または５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
配列番号１５，５５，５７または５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８】
ＰＤ－１タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、前記抗体または抗原結合断片は、
配列番号１３，５４，５６または５８のアミノ酸配列と配列同一性が、少なくとも、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
配列番号１５，５５，５７または５９のアミノ酸配列と配列同一性が、少なくとも、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９】
請求項１，２、及び請求項５ないし８のうち、いずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片を暗号化する、核酸分子。
【請求項１０】
請求項９に記載の核酸分子を含む、クローニングベクターまたは発現ベクター。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、プログラムされた細胞死滅１（ＰＤ－１：programmed cell death-1）タンパク質に結合する抗体、その抗原結合断片、及びその用途に関する。
続きを表示（約 2,000 文字）【背景技術】
【０００２】
本項目の説明は、本開示内容に係わる背景技術情報を提供するのみ、先行技術を本質的に構成するものではない。
【０００３】
プログラムされた細胞死滅１（ＰＤ－１：programmed cell death-1；programmed death-1）（ＣＤ２７９でも命名される）は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単核細胞、自然殺害（ＮＫ）細胞及び樹枝状細胞のような免疫細胞で頻繁に確認される細胞表面タンパク質であり、免疫体系を下向き調節し、免疫体系の反応を調節し、Ｔ細胞炎症活性を抑制することにより、自己耐性（self-tolerance）を促進させる。それは、自己免疫疾患を予防することはするが、免疫体系が癌細胞を殺すことを妨害しうる（Syn et al., 2017 Lancet Oncol 18 (12): e731-e741）。
【０００４】
最近、免疫体系をターゲットにし、免疫力を回復、促進させる免疫抗癌剤の開発が活発に進められている。免疫チェックポイントタンパク質の一つであるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路は、臨床的に癌免疫療法の標的にもなることが確認された（Patsoukis et al., 2020 Sci. Adv. 6: eabd2712）。従って、ＰＤ－１を遮断し、免疫体系を活性化させ、腫瘍を攻撃し、特定類型の癌を治療するためのＰＤ－１阻害剤が開発されている。
【０００５】
また、ＰＤ－１信号伝逹の上向き調節は、ヒトのウイルス感染及びウイルス拡張にもつながる。流行性の肝臓感染ウイルスであるＨＢＶ及びＨＣＶは、肝細胞において、ＰＤ－１リガンドの過発現を誘導し、エフェクターＴ細胞において、ＰＤ－１信号伝逹を活性化させ、ウイルス感染に対するＴ細胞の枯渇及び寛容を引き起こす（Golden-Mason et al., 2008 J Immunol 180: 3637-3641）。同様に、ＨＩＶ感染は、類似したメカニズムにより、ヒト免疫システムを頻繁に回避する。拮抗分子により、ＰＤ－１信号伝逹を治療的に調節し、寛容から免疫細胞を回復させることができ、再活性化させ、癌及び慢性ウイルスの感染を除去することができると報告されている（Okazaki et al., 2007 Int Immunol 19: 813-824）。
【０００６】
一方、抗ＰＤ－１アゴニスト抗体を、リウマチ関節炎のような自己免疫障害の治療、移植された細胞／組織の拒否を低減させるための用途の開発も進行中である（Grebinoski and Vignali, 2020 Curr Opin Immunol 67: 1-9）。
【０００７】
また、ＩＦＮ γ依存的全身性免疫反応（systemic immune response）がアルツハイマー病及び神経炎症性要素（neuroinflammatory component）を共有する他の中枢神経系病理の治療に有益であるということが提案され、国際公開特許ＷＯ２０１５／１３６５４１において、抗ＰＤ－１抗体を使用したアルツハイマー病治療用途が開示された。国際公開特許ＷＯ２０１７／２２０９９０には、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抑制性免疫チェックポイント経路の遮断は、ＩＦＮ γ生産細胞によるＩＦＮ γの分泌を高め、増大されたＩＦＮ γ活性は、脳の脈絡膜網（choroid plexus）が、選択的な白血球輸送、Ｔ細胞及び単核球の損傷された中枢神経系への浸透、免疫細胞の神経退行性病理及び神経炎症の部位への帰巣（homing）を許容させ、環境を有害にさせず、毒性物質の除去、神経細胞の救済・再生及び修復がさらに良好になされるようにするということが記載されている。
【０００８】
抗ＰＤ－１抗体製剤の開発が活発であるが、依然としてさらに多様な適応症や特性を有する多様な抗ＰＤ－１抗体の開発が切実である。また、抗ＰＤ－１抗体製剤や、それを含む複合剤を効率的に開発するためには、ヒトＰＤ－１だけではなく、マウスＰＤ－１にも結合することができ、前臨床段階において、抗体の効能、薬物動力学的特性、毒性などをマウスで確認することができる抗体の大切さが大きいが、商用化された抗体のほとんどは、ヒトＰＤ－１にだけ結合するものであるので、交差反応性（cross-reactivity）がある新たな抗ＰＤ－１抗体の開発が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本開示内容の一目的は、ＰＤ－１に結合する新規のＰＤ－１タンパク質結合剤を提供するものである。
【００１０】
本開示内容の一目的は、ＰＤ－１に結合する新規の抗ＰＤ－１抗体及びその抗原結合断片を提供するものである。
（【００１１】以降は省略されています）

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