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公開番号2025066801
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-23
出願番号2025010210,2021571354
出願日2025-01-24,2020-05-28
発明の名称ペプチド
出願人フブロセラピューティクスエーエス
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類C07K 14/47 20060101AFI20250416BHJP(有機化学)
要約【課題】TGFβR2-1aフレームシフト変異タンパク質に対して免疫応答を誘導することができるペプチドを提供する。
【解決手段】特定の配列のフラグメントを含むペプチドであって、該フラグメントが、特定の配列のアミノ酸配列を含み、前記ペプチドが、33個以下のアミノ酸を含み、前記ペプチドが、該フラグメントの外側において、特定の配列に対して少なくとも70%の配列同一性を有し、該ペプチドが、TGFβR2-1aフレームシフト変異タンパク質に対して免疫応答を誘導することができる、ペプチドを提供する。
【選択図】図11
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号８のフラグメントを含むペプチドであって、該フラグメントが、配列番号５、配列番号７、又は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、前記ペプチドが、３３個以下のアミノ酸を含み、前記ペプチドが、該フラグメントの外側において、配列番号２に対して少なくとも７０％の配列同一性を有し、該ペプチドが、ＴＧＦβＲ２－１ａフレームシフト変異タンパク質に対して免疫応答を誘導することができる、ペプチド。
続きを表示（約 670 文字）【請求項２】
前記ペプチドが、該フラグメントの外側において、配列番号２に対して１００％の配列同一性を有する、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
前記ペプチドが、２４個以下、好ましくは２０個以下、より好ましくは１７個のアミノ酸を含む、請求項１又は２に記載のペプチド。
【請求項４】
前記ペプチドが、配列番号５、配列番号７、又は配列番号２８のみからなる、請求項１～３のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項５】
請求項１～４のいずれか一項に記載のペプチドをコードする核酸分子。
【請求項６】
第１のペプチドと第２のペプチドとを含むペプチド混合物であって、該第１のペプチド及び該第２のペプチドは、独立して、請求項１～４のいずれか一項に記載のペプチドであり、かつ、前記第１のペプチドが前記第２のペプチドとは異なる、ペプチド混合物。
【請求項７】
請求項１～４のいずれか一項に記載のペプチド又は請求項６に記載のペプチド混合物をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を含むベクター。
【請求項８】
請求項７に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項９】
請求項１～４のいずれか一項に記載のペプチドに対して特異的なトランスフェクションされていないＴ細胞。
【請求項１０】
請求項６に記載のペプチド混合物に対して特異的なトランスフェクションされていないＴ細胞を含むＴ細胞混合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫応答を誘発するフレームシフト変異を有するＴＧＢβＲ２のペプチド、免疫応答を誘発するフレームシフト変異を有するＴＧＢβＲ２のペプチドを含むペプチド混合物、かかるペプチドに対して特異的なＴ細胞、並びにかかるペプチドに対して特異的なＴ細胞を含むＴ細胞混合物及びＴ細胞調製物を提供する。また、本発明は、かかるペプチド、ペプチド混合物、Ｔ細胞、並びにＴ細胞混合物及びＴ細胞調製物を含む医薬製剤、かかるペプチド、ペプチド混合物、Ｔ細胞、並びにＴ細胞混合物及びＴ細胞調製物の、癌の予防及び／又は治療のための使用、並びに癌の治療のために、ペプチド、ペプチド混合物、Ｔ細胞、Ｔ細胞混合物、及びＴ細胞調製物を選択する方法に関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡマイクロサテライトは、或る特定のＤＮＡモチーフ（ヌクレオチド配列パターン）が、通常約５回～５０回繰り返される繰り返しＤＮＡのストリングである。マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）は、マイクロサテライトの繰り返し回数の変化であり、ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）酵素活性の損傷により起こり得る。
【０００３】
ＭＭＲは、ＤＮＡ複製中に自然に発生する、単一塩基のミスマッチ、又は短い挿入若しくは欠失等のエラーを修正する。ＭＭＲ活性が損傷すると、これらの自然に発生するエラーが修復されず、これにより、ＤＮＡマイクロサテライト配列において、マイクロサテライト不安定性（すなわち、繰り返し回数の変化）及びフレームシフト変異が生じる可能性がある。
【０００４】
フレームシフト変異は、遺伝子からの１つ又は２つの塩基対の付加又は欠失であり、変異点から異なるコドンが生じることで、異なるタンパク質がコードされることになる。ＳＴＯＰコドンが通常より早く発生し、コードされたタンパク質は欠陥があるか、又は不活性であることが多いため、フレームシフトは、典型的には、切断タンパク質配列をもたらす。
【０００５】
近年、免疫腫瘍学は発展中の分野であり、癌と戦うために患者自身の免疫系を使用することに焦点を合わせた努力が行われてきた。しかしながら、１つの問題は、抗体が、腫瘍細胞の表面に露出している腫瘍抗原にしか結合することができないことである。この理由のため、体の免疫系に基づいた癌治療を生み出す努力は、期待されるほど成功してはいない。
【０００６】
ＴＧＦβＲ２（配列番号１）は成長因子であり、ＴＧＦβとの相互作用により細胞増殖の制御を媒介する。ＴＧＦβＲ２においてフレームシフト変異が起こると、生物学的に機能しなくなり、これにより、制御されていない細胞増殖及び癌の進行が誘導される。単一ヌクレオチドの欠失は、ＴＧＦβＲ２において飛び抜けて優勢なフレームシフト変異であるが、単一ヌクレオチドの付加が起こる可能性もある。単一ヌクレオチドの欠失の（－１ａ）フレームシフト変異から生じるＴＧＦβＲ２のアミノ酸配列を配列番号２に示す。
【０００７】
大腸癌（ＣＲＣ）等の癌におけるＭＳＩの検出は、ベセスダパネルをプロファイリングすることによって行われる。ベセスダパネルは、５つのマイクロサテライト遺伝子座、すなわち、２つのモノヌクレオチド（ＢＡＴ２５及びＢＡＴ２６）及び３つのジヌクレオチド（Ｄ５Ｓ３４６、Ｄ２Ｓ１２３、及びＤ１７Ｓ２５０）を含む参照パネルである（非特許文献１、非特許文献２）。ＭＳＩは、２つ以上の遺伝子座に不安定性がある場合は高（ＭＳＩ－Ｈ）に分類され、１つの遺伝子座に不安定性がある場合は低（ＭＳＩ－Ｌ）に分類される（非特許文献２）。マイクロサテライトは、不安定性を有する遺伝子座がない場合に安定（ＭＳＳ）として分類することができる（非特許文献２）。
【０００８】
全てのＣＲＣの約１５％がＭＳＩ－Ｈであり（非特許文献１）、遺伝性ＣＲＣ（遺伝性非ポリポーシス大腸癌（ＨＮＰＣＣ））の９９％がＭＳＩ－Ｈである（非特許文献３）。ＭＳＩ－ＨのＨＮＰＣＣ患者のうち約９０％が、タンパク質ＴＧＦβＲ２においてフレームシフト変異を有している（非特許文献３）。ＨＮＰＣＣの人々は、フレームシフト変異に発展すると考えられる体細胞変異を有している。ＣＲＣは、ポリープの発生によって進行することが多いが、遺伝性ＣＲＣではない患者の場合とは異なり、遺伝性ＣＲＣの患者からポリープを取り除くことは癌の予防に対して有効ではない。
【０００９】
また、胃癌（胃部癌）の約２２％がＭＳＩ－Ｈである（非特許文献１）。
【００１０】
さらに、全てのＣＲＣの約１０％、全てのＭＳＩ－Ｈ癌の約４４％、特にＭＳＩ－Ｈ結腸癌の約５８％、及びＭＳＩ－Ｈ胃癌の約８０％でＴＧＦβＲ２におけるフレームシフト変異が見られることが報告されている（非特許文献１）。
（【００１１】以降は省略されています）

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