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公開番号2025066782
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-23
出願番号2025008994,2023097577
出願日2025-01-22,2023-06-14
発明の名称2-m-ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法
出願人大阪新薬株式会社
代理人個人
主分類C07C 51/285 20060101AFI20250416BHJP(有機化学)
要約【課題】安全かつ効率的に生産可能な2‐m‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法及び2‐m‐ヒドロキシフェニル酢酸を提供する。
【解決手段】m‐ヒドロキシベンズアルデヒドと、該m‐ヒドロキシベンズアルデヒドに対して2モル等量以上の一般式(I)で表されるウィッティヒ反応剤とを反応させることによってm‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを生成する第1工程と、該m‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの酸加水分解反応によって2‐(m‐ヒドロキシフェニル)アセトアルデヒドを生成する第2工程と、該2‐(m‐ヒドロキシフェニル)アセトアルデヒドを、酸化剤を用いて処理する第3工程と、を含む。加えて、この2‐m‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法は、前述の第2工程と前述の第3工程を、in‐situで行う。
一般式(I)
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【選択図】図4
特許請求の範囲【請求項１】
ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドと、前記ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドに対して２モル等量以上の一般式（Ｉ）で表されるウィッティヒ反応剤とを反応させることによってｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを生成する第１工程と、
前記ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの酸加水分解反応によって２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを生成する第２工程と、
前記２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを、酸化剤を用いて処理する第３工程と、を含み、
前記第２工程と前記第３工程を、ｉｎ‐ｓｉｔｕで行う、
２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法。
一般式（Ｉ）
TIFF
2025066782000007.tif
16
140
続きを表示（約 820 文字）【請求項２】
ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩と、前記アルカリ金属塩に対して反応等量以上の一般式（Ｉ）で表されるウィッティヒ反応剤とを反応させることによってｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを生成する第１工程と、
前記ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの酸加水分解反応によって２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを生成する第２工程と、
前記２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを、酸化剤を用いて処理する第３工程と、を含み、
前記第２工程と前記第３工程を、ｉｎ‐ｓｉｔｕで行う、
２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法。
一般式（Ｉ）
TIFF
2025066782000008.tif
16
140
【請求項３】
前記ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドと、前記ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドに対して２モル等量超の前記ウィッティヒ反応剤とを反応させる、
請求項１に記載の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法。
【請求項４】
前記第３工程を、－１０℃以上１０℃以下において行う、
請求項１又は請求項２に記載の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法。
【請求項５】
前記酸化剤が、ヒドロキシペルオキシドを含む過酸化物及びオキソン（登録商標）（２ＫＨＳＯ
5
.ＫＨＳＯ
4
.Ｋ
2
ＳＯ
4
）の群から選択される少なくとも１種である、
請求項１又は請求項２に記載の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法。
【請求項６】
２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸組成物が、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドを、０．１ｗｔ％未満含む、
２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法及び２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸に関する。
続きを表示（約 1,600 文字）【背景技術】
【０００２】
２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸は、少なくとも、アレルギー性の炎症性皮膚疾患又は皮膚バリア機能障害の予防または治療用製剤（特許文献１）、植物の鮮度を保持する及び／又は継続的に植物を成長させる化学物質（特許文献２）、及びＧＧＴ阻害剤としてその活性（特許文献３）が見いだされ、化粧品等に添加されているアンチエイジング剤である、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（ナールスゲン（登録商標）とも呼ばれる）の出発材として非常に有用な化学製品である。
【０００３】
ところで、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸は、例えば、ＣＮ（シアニド）ソース（ＮａＣＮ又はＫＣＮ）を用いれば、ｍ‐ｃｒｅｚｏｌのメチル基をハロゲンに変換して得られたｍ‐ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｈａｌｉｄｅをｍ‐ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｙａｎｉｄｅに変換した後、加水分解を行うことによって得られる物質であると考えられる。また、他のＣＮソースとして、ＴＭＳＣＮ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｃｙａｎｉｄｅ）が開発されたことにより、ＦアニオンによるｎａｋｅｄなＣＮソースとして利用し得る（Y.Yamasaki et al Chem lett 1985, 1387‐1390, and the references cited in）。
【０００４】
また、ウィルゲロット（Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ）反応を用いた２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法の可能性も過去に開示されている（非特許文献２）。この反応においては、硫黄（Ｓ）系の反応剤が用いられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
特許第６５５０６５６号公報
特許第６４５７２９２号公報
特許第５０８２１０２号公報
【非特許文献】
【０００６】
ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃ，２００８，１３０，１３１１０
ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃ，１９４６，６８（１２），２６３３‐２６３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、少なくとも安全性に対する規制が厳しい我が国においては、製造工程においてＣＮ（シアニド）ソースを用いることは現実的ではない。また、ＴＭＳＣＮを利用し得るとしても、ＴＭＳＣＮ及び反応媒体が高価であるため、安全性に加えて製造コストの問題も生じ得る。
【０００８】
また、非特許文献２において開示される硫黄系の反応剤を用いたとしても、硫黄系のガスの臭気対策のための設備が必要であるとともに、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を得るまでの工程数が多くなるため、工業的見地から採用しづらい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上述の公知技術に対する安全性の向上及び工程の削減という問題意識に基づいて、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法の研究に鋭意取り組んだ。本発明者が試行錯誤とともに精緻な分析と検討を重ねた結果、出発材として、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒド又は該ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩を採用するとともに、数多くの採用し得る反応の中からウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を用いることが、安全に且つ少ない工程数で２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を得る可能性があると本発明者は考え、更に研究を進めた。
【００１０】
しかしながら、本発明者が新規の製造方法の研究を進める中で大きな障害が現れた。具体的には、出発材として、市販されているため入手が容易なｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドを採用した場合、ウィッティヒ反応が非水系反応であるため、通常、ヒドロキシ基など酸性プロトンを分子内に持つ誘導体の該出発材に対してはウィッティヒ反応を適用することが難しい。
（【００１１】以降は省略されています）

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