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公開番号2025065016
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-17
出願番号2024167566
出願日2024-09-26
発明の名称重篤な慢性疼痛の治療および制御のための多活性錠剤およびその調製方法
出願人ラボラトリオスシラネスソシエダアノニマデカピタルバリアブレ,LABORATORIOS SILANES S.A. DE C.V.
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/197 20060101AFI20250410BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】慢性神経障害性および侵害受容性成分を有する疼痛、例えば、急性および再発性の有痛性神経障害の緩和に有用な、シアノコバラミン、ピリドキシン、チアミン、プレガバリンおよびセレコキシブを含む、安定な、即放性の医薬組成物およびその製造方法を提供する。
【解決手段】本発明は、5つの活性物質として、シアノコバラミン、ピリドキシン、チアミン、プレガバリンおよびセレコキシブを、単一の固形で安定した即時放出型の疼痛用医薬形態として組み合わせて製造することを可能にする、簡単で最適化された方法に関する。異なるレベルで作用する薬剤を併用することで、より高い鎮痛効果が得られ、低用量で使用できるため副作用のリスクも軽減される。このような観点から、ビタミンB群とプレガバリンおよびセレコキシブの併用は、相補的な作用機序により、より高い鎮痛活性を示すと考えられる。
【選択図】図5
特許請求の範囲【請求項１】
シアノコバラミン、ピリドキシン、チアミン、プレガバリンおよびセレコキシブを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は単一固形の即時放出医薬形態である、医薬組成物。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物において、医薬形態は錠剤である、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医薬組成物において、０．５ｍｇのシアノコバラミン、５０ｍｇのピリドキシン、１００ｍｇのチアミン、１５０ｍｇのプレガバリンおよび２００ｍｇのセレコキシブを含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、さらに界面活性剤および／または保湿剤、希釈剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、色素、アルカリ化剤、滑沢剤および溶媒からなる群より選択される少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記界面活性剤および／または保湿剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項６】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記結合剤は、全てのＫグレードのポビドンおよびそれらの誘導体、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、プレゼラチン化デンプンおよびトウモロコシデンプンなどのデンプン誘導体からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項７】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記希釈剤は、微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、二塩基性リン酸カルシウムなどのリン酸誘導体、前ゼラチン化デンプン、トウモロコシデンプンなどのデンプン誘導体、および無水乳糖などの乳糖からなる群より選択される、医薬組成物。
【請求項８】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記崩壊剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、クロスポビドン、プラストンなどのポビドン誘導体、プレゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンなどのデンプン誘導体からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項９】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、モノステアリン酸塩、フマル酸ステアリルなどのステアリン酸誘導体、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどの硫酸化誘導体、およびタルクからなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記色素は、β－カロチンであるインジゴカルミン、酸化鉄、サンセットイエローＦＣＦ、黄色５号、および二酸化チタンからなる群から選択される、医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に神経障害性および侵害受容性成分を有する慢性疼痛の制御に焦点を当てた医薬を製造するための医薬化学に関する。
続きを表示（約 2,900 文字）【背景技術】
【０００２】
現在までのところ、プレガバリンのような神経障害優位の鎮痛薬、セレコキシブのような侵害受容優位の鎮痛薬、およびこれらとビタミンＢ群（特に、ビタミンＢ１２および／またはビタミンＢ１および／またはビタミンＢ６）との組み合わせの相乗的な代替組成物を、痛みの治療のために同一投与単位で提供する技術はない。
【０００３】
REYES-GARCIA G.氏らによる非特許文献１、「ビタミンB群の経口投与はラットにおけるガバペンチンの抗アロディニック効果を増大させる；（Oral Administration of B Vitamins Increases the Antiallodynic Effect of Gabapentin in the Rat;）」（Proc. West Pharmacol.Soc 47、2004年発行）には、ガバペンチンとビタミンＢ１、Ｂ６、Ｂ１２またはそれらの混合物からなるビタミン成分との相乗的相互作用を神経障害性疼痛モデルで評価した研究が記載されている。研究の結果、ビタミンＢ群の経口投与は、用量依存的に触覚アロディニアを適度に減少させるとともに、ガバペンチン／ビタミンＢの併用投与は、用量依存的に触覚アロディニアを有意に減少させ、ガバペンチン／ビタミンＢの併用は、ガバペンチンとビタミンＢの併用による有効用量５０ＥＤ
５０
が理論的な相加用量よりも低い、有意な用量依存性の触覚アロディニアの軽減をもたらすことが示された。
【０００４】
特許文献１（２００９年４月１６日付の国際公開第２００９／０４６８０１号）は、ビタミンＢ１誘導体「ベンフォチアミン（benfotiamine）」および鎮痛薬（プレガバリン）を含む神経障害性疼痛の治療用医薬組成物について言及しており、当該組み合わせの相乗的相互作用は、ガバペンチン、ジクロフェナク、デキサメタゾンまたはケトロラクとビタミンＢ群との組み合わせについて記録されたものよりも有意に大きいことが示されている。
【０００５】
MIXCOATL-ZECUATL T氏らによる非特許文献２、「神経障害ラットにおけるガバペンチンまたはカルバマゼピンとベンフォチアミンまたはシアノコバラミンとの相乗的抗アロディニック作用；（Synergistic Antiallodynic Interaction between Gabapentin or Carbamazepine and either Benfotiamine or Cyanocobalamin in Neuropathic Rats;）」（Methods Find Exp Clin. Pharmacol. 30 (6)、2008年発行）は、神経障害性疼痛の治療薬として、ガバペンチンまたはカルバマゼピンとビタミンＢ１２「シアノコバラミン（cyanocobalamin）」またはＢ１誘導体「ベンフォチアミン（benfotiamine）」を含む組成物における相乗的相互作用を報告している。
【０００６】
REYES-GARCIA G.氏らによる非特許文献３、「ホルマリン誘発炎症性疼痛におけるビタミンB群の鎮痛効果；（Analgesic Effect of B Vitamins in Formalin-Induced Inflammatory Pain;）」（Proc. West. Pharmacol. Soc. 44、2001年発行）では、炎症性疼痛の治療に対するビタミンＢ１、Ｂ６、Ｂ１２、またはこれらの組み合わせの鎮痛効果を評価した研究が記述されている。
【０００７】
Romano CL氏、Romano D氏、Bonora C氏、Mineo G.氏による非特許文献４、「慢性腰痛症に対するプレガバリン、セレコキシブおよびそれらの併用療法（Pregabalin, celecoxib, and their combination for treatment of chronic low-back pain）」（J Orthop Traumatol. 2009 Dec;10(4):185-91）では、慢性腰痛症に対するセレコキシブとプレガバリンの併用療法の有効性について述べている。慢性腰痛症に対するセレコキシブとプレガバリンの併用療法は、単剤療法よりも有効であり、副作用も同様であると結論づけている。
【０００８】
特許文献２（メキシコ国特許公開第２０１１／０１３９８９号）には、神経障害性疼痛の治療薬として、プレガバリン（１５０ｍｇ）、シアノコバラミン（２５０ｍｇ、ビタミンＢ１２）、塩酸チアミン（１００ｍｇ、ビタミンＢ１）および塩酸ピリドキシン（５０ｍｇ、ビタミンＢ６）を含むことを特徴とする医薬合剤に関する発明が記載されている。末梢神経障害の発生率は確実にはわかっていない。しかし、世界的な有病率は人口の２５％～８％の範囲であり、男女を問わずあらゆる年齢で発症すると推定されているが、痛みの頻度、質、強さなど症状は人それぞれである。メキシコ保健省によると、神経障害性疼痛に罹患している人は約７００万人であり、世界的な統計によると、人口の約７％が神経障害性疼痛に苦しんでいる。
【０００９】
特許文献３（メキシコ国特許第２９２２５４号）は、カルシウムチャネルサブユニットα２δに対する少なくとも１つのリガンドと非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との化合物の組み合わせを哺乳動物に投与することを開示している。この組み合わせは、リガンドα２δまたはＮＳＡＩＤｓ単独による治療によって得られるものより優れた、顕著で強力な排尿反射の阻害をもたらす。リガンドα２δとＮＳＡＩＤｓの組み合わせは、下部尿路障害および関連症状の治療に有用である。好ましいリガンドα２δは、ガバペンチンおよびプレガバリンである。好ましいＮＳＡＩＤｓは、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ニメスリドまたはスリンダクである。
【００１０】
特許文献４（メキシコ国特許出願書類第２００４／００８１７５号）は、選択的ＣＯＸ－２阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、リガンドα２δ、またはその薬学的に許容される塩と、バルデコキシブからなる組み合わせについて言及している。選択的ＣＯＸ－２阻害剤の例としては、バルデコキシブ、レホコキシブ、セレコキシブが挙げられ、リガンドα２δの例には、ガバペンチン、プレガバリン、（３Ｓ、４Ｓ）－（１－アミノメチル－３，４－ジメチル－シクロペンチル）酢酸、および３－（１－アミノメチル－シクロヘキシルメチル）－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン塩酸塩が含まれる。これらの組み合わせは、関節損傷、炎症、疼痛、および関節炎などの特定の疾患を含む特定の状態の治療に有用である。
（【００１１】以降は省略されています）

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