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公開番号2025062608
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-14
出願番号2025004803,2022518346
出願日2025-01-14,2020-09-23
発明の名称肝細胞核因子4-アルファ(HNF4α)遺伝子発現をモジュレートするための組成物および方法
出願人オメガセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人個人
主分類C12N 15/09 20060101AFI20250403BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】肝細胞核因子4アルファ(HNF4α)遺伝子の発現を、HNF4α発現制御領域を標的とすることによってモジュレートする(例えば、発現を増強または低減する)ための作用剤および組成物、ならびに、HNF4αに関連する障害、例えば硬変症を処置するためのその使用方法を提供すること。
【解決手段】HNF4α遺伝子は、細胞、例えば、哺乳動物細胞、例えば哺乳動物体細胞、例えばヒト体細胞などに存在するものであり得る。本発明は、HNF4α遺伝子の発現をモジュレートするため、またはHNF4α遺伝子の発現をモジュレートすることが有益であろう対象、例えば、HNF4α関連疾患に罹患しているもしくは罹患しやすい対象を処置するために、本発明の作用剤および組成物を使用する方法も提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１９年９月２３日出願の米国仮出願第６２／９０４，１７８号に対する優先権の利益を主張するものである。
続きを表示（約 1,800 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
マスター調節因子は、細胞型、臓器系、または刺激への応答によって関連付けられる遺伝子のネットワークの発現に影響を及ぼすことができる転写因子などのタンパク質である。
【０００３】
マスター調節因子の１つの例は、転写因子肝細胞核因子４－アルファ（ＨＮＦ４α）である。ＨＮＦ４αは、胚発生の後期に最終分化した肝細胞において初めて発現される。ＨＮＦ４αは、肝細胞および肝臓内の他の細胞型の正常機能に必要なタンパク質の発現を制御する（Ｌｉ，ｅｔａｌ．（２０００）ＧｅｎｅｓａｎｄＤｅｖｅｌ１４：４６４－４７４）。さらに、これらのタンパク質の多くは肝臓細胞によって分泌され、健康に全身的に寄与する。例えば、アルブミンなどのタンパク質は栄養分、ホルモン、脂質、および小分子薬物の循環中の輸送に必要である。線維性肝疾患では、ＨＮＦ４αが調節不全になっており、結果として、そのネットワークにおける遺伝子発現が有意に減退するかまたは停止する（Ｇｕｚｍａｎ－Ｌｅｐｅ，ｅｔａｌ．（２０１８）ＨｅｐａｔｏｌＣｏｍｍ２（５）：５８２）。このネットワークの調節不全は、器官自体の肝不全の病理、および患者全体にわたる共存症に寄与する。
【０００４】
最近、Ｎｉｓｈｉｋａｗａｅｔａｌ．（２０１５）により、硬変症のラットモデルにおけるトランスジェニックＨＮＦ４αの発現により、ＨＮＦ４αネットワーク全体にわたる遺伝子発現の回復、肝細胞機能の回復、および動物の健康の改善がもたらされることが実証された。導入遺伝子はアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を用いて送達された。しかし、ＡＡＶ送達による導入遺伝子発現では、ゲノム内にすでに存在する遺伝子の発現の繊細な制御または一過性の改変が可能にならない。ＡＡＶを用いて改変すると、影響を受けた細胞は、器官および体内での変化する条件に素早い生理的に意味のあるやり方で応答する能力を失う。
したがって、当技術分野において、より大きな制御ならびに細胞および組織を新生の「正常」な状態に回復させる能力をもたらし、したがって、線維性肝疾患、例えば硬変症などのＨＮＦ４α関連疾患を処置する一時的で変化しやすいエフェクターが必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Ｌｉ，ｅｔａｌ．（２０００）ＧｅｎｅｓａｎｄＤｅｖｅｌ１４：４６４－４７４
Ｇｕｚｍａｎ－Ｌｅｐｅ，ｅｔａｌ．（２０１８）ＨｅｐａｔｏｌＣｏｍｍ２（５）：５８２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、肝細胞核因子４アルファ（ＨＮＦ４α）遺伝子の発現を、ＨＮＦ４α発現制御領域を標的とすることによってモジュレートする（例えば、発現を増強するまたは低減させる）ための作用剤および組成物を提供する。ＨＮＦ４α遺伝子は、細胞、例えば、哺乳動物細胞、例えば哺乳動物体細胞、例えばヒト体細胞などに存在するものであり得る。本発明は、ＨＮＦ４α遺伝子の発現をモジュレートするため、またはＨＮＦ４α遺伝子の発現をモジュレートすることが有益であろう対象、例えば、ＨＮＦ４α関連疾患に罹患しているもしくは罹患しやすい対象を処置するために、本発明の作用剤および組成物を使用する方法も提供する。
【０００７】
したがって、一態様では、本発明は、ＨＮＦ４α発現制御領域を標的とする部位特異的ＨＮＦ４α標的化成分を含む部位特異的遮断剤を提供する。
【０００８】
一部の実施形態では、部位特異的ＨＮＦ４α標的化成分はポリマー分子を含む。
【０００９】
ポリマー分子は、ポリアミド、ポリヌクレオチド、ＨＮＦ４α発現制御領域に特異的に結合するＤＮＡ結合性ドメインまたはその断片をコードするポリヌクレオチド、またはペプチド核酸（ＰＮＡ）を含み得る。
【００１０】
一部の実施形態では、発現制御領域はＨＮＦ４α特異的転写制御エレメントを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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