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公開番号2025061692
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-11
出願番号2025002225,2023172733
出願日2025-01-07,2012-05-17
発明の名称ヒト免疫不全ウイルスを無毒化する抗体、およびその使用方法
出願人ザロックフェラーユニバーシティー,カリフォルニアインスティテュートオブテクノロジー
代理人IBC一番町弁理士法人
主分類C07K 16/10 20060101AFI20250403BHJP(有機化学)
要約【課題】HIVに対する広範囲の中和抗体を提供する。
【解決手段】ヒト免疫不全ウイルスのエピトープまたはHIVを対象とした中和抗体を広く提供する。この発明はさらに、予防のために使用される抗体を含む組成物、およびHIV感染の診断および処置のための方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号８９２の配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９０６の配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合断片。
続きを表示（約 630 文字）【請求項２】
前記単離された抗ＨＩＶ抗体は、組み換え抗体またはヒト抗体である、請求項１に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３】
前記単離された抗ＨＩＶ抗体は、組み換え抗体である、請求項１または２に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４】
前記抗原結合断片は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片および単鎖Ｆｖ断片からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５】
請求項１～４のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合断片を含む、組成物。
【請求項６】
請求項１～４のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合断片をコードする、核酸分子。
【請求項７】
請求項６に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項８】
請求項７に記載のベクターを含む、培養細胞。
【請求項９】
請求項１～４のいずれか１項に記載の抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合断片の少なくとも１つ、および薬理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ＨＩＶ感染またはＨＩＶに関連する疾患の予防または治療に用いられる、請求項９に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2011年5月17日に出願された米国仮特許出願第61／486,960号の関連出願であり、米国特許法第119条の下でこの仮出願に基づく優先権を主張する。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
（連邦政府による出資研究に関する声明）
本発明に至る研究は、一部、国立衛生研究所認可番号Ｐ０１ＡＩ０８６７７－０１によって支援された。したがって、米国政府が、本発明について特定の権利を有しうる。
【０００３】
発明の分野
この発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のエピトープに結合する抗体に関する。この発明は、さらに、その製法とＨＩＶ感染の予防と治療のために、ＨＩＶｇｐ１２０エンベロープタンパク質へ結合する抗体を広く無毒化する使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
ＨＩＶは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こす。長期非進行者におけるＨＩＶ感染に対する免疫反応は、特異的なウイルス性免疫が感染および病気の兆候を制限し得ることを示唆している。ＨＩＶに感染した個体の中には、血清中に中和ＩｇＧ抗体を広く示す者もいる。そして、効果的なワクチンの設計におけるそれらの潜在的重要性にも関わらず、これらの抗体の特異性と活性に関してはほとんど知られておらず、また保護免疫と相関するは１つたりとも発見されていない。動物モデルにおいて、中和抗体の受身移入がウイルスの攻撃に対する保護に貢献し得る。中和抗体はＨＩＶに感染した個体において、発達し得るが、血清学的反応の詳細な構成は、まだ完全には解明されていない。
【０００５】
いくつかの免疫学的異常は、エイズで描写される。これらは、以下のものに限られるわけではないが、Ｂ細胞の機能における異常、異常な抗体反応、欠陥のある単球細胞機能、障害のあるサイトカイン生産、抑圧されたナチュラルキラー細胞および細胞障害性細胞の機能、可溶性抗原を認識し反応するためのリンパ球の能力欠陥、およびＴ４ヘルパー／誘因リンパ球数の減少などを含む。
【０００６】
いくつかのＨＩＶ株から、ＨＩＶのエンベロープをコードしたのアミノ酸とＲＮＡの配列が知られている(Modrow, S. et al., J. Virology 61(2): 570 (1987))。ＨＩＶウイルス粒子（ビオリン）は、宿主細胞の表面膜に由来する膜またはエンベロープで覆われている。この膜は、それらのＣ末端領域の膜二重層に定着しているエンベロープ糖たんぱく質（ｇｐ１６０）の群を含む。それぞれの糖たんぱく質は、Ｎ末端の部分、およびＣ末端の部分という２つの部分を含む。約１２０ｋＤの相対的な分子量を持つことからｇｐ１２０と呼ばれる、Ｎ末部分は、ビリオン周辺の水溶液環境へ突き出している。ｇｐ４１と呼ばれる、Ｃ末端領域は膜にまたがる。Ｎ末端のｇｐ１２０とＣ末端のｇｐ４１は、特に蛋白質分解切断に影響されやすいペプチド結合によって共有結合的に結合している。EuropeanPatent Application Publication No. 0 335 635, McCune et al、およびそこに掲載さ
れた引用例はそれぞれ完全に参照によってここに取り入れられる。
【０００７】
ＡＩＤＳワクチンへの様々なアプローチ、以下のものに制限されないが、例えば、不活性されたおよび弱毒化されたウイルスワクチン、ウイルス感染した細胞からのサブユニットワクチン、リコンビナント的に生産されたウイルス抗原、合成ペプチドに基づくワクチン、抗イディオタイプワクチンおよびウイルスキャリアーに基づくワクチンが提案されて
いる。ＨＩＶの治療的および予防的処置へのさらなるアプローチは、高い能力のある、広いモノクローナル中和抗体を作製することを含む。複数の研究は、ビリオンスパイクの他の部分だけでなくＣＤ４結合部位を標的とするため、およびＨＩＶを無毒化するための様々な技術によって、モノクローナル抗体のクローニングおよび作製を報告している。通常これらの技術は、自己融合またはファージディスプレイ技術を含む。典型的に、ファージディスプレイ技術を使用したＨＩＶ中和抗体の作製において、重鎖および軽鎖のランダムな組み合わせは結合され、およびランダムなペアは選択される。研究は、ＨＩＶに対して、広く高い能力を持ち、および広く無毒化する（血清中でＨＩＶの複数の株を無毒化する抗体を意味する）限られた数のモノクローナル抗体（例えば、ファージディスプレイ抗体ｂ１２）を報告している。モノクローナル抗体ｂ１２は、マカクにおいて、ＨＩＶ感染を防ぐことが報告された広範囲の中和抗体である。他の広範囲の中和抗体は、非定型的に、３つの結合部位をもつ他の抗体において見られない構造を有している２Ｇ１２を含む。
【０００８】
ＶＲＣ０１は最近発見された、ＨＩＶのスパイク上のＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）をターゲットにした広範囲の中和抗体である。ＶＲＣＯ１は、可溶性の、ビオチンラベルされ、安定化され、さらに再表面化された、ＨＩＶｇｐ１２０のコアフラグメントに結合している単一のＢ細胞を精製することによって単離された(X. Wu et al., Science 329, 856 (Aug 13, 2010))。成功にも関わらず、単離は非効率的で、１個体からの2500万の末
梢血単核細胞から、たった３つの近縁のＨＩＶ結合抗体しか産生されなかった。単細胞抗原の捕獲方法によって得られた他の抗ＨＩＶ抗体と同様に、ＶＲＣＯ１－３は効果と広がりに不可欠である体細胞突然変異を非常に高いレベルで示した。突然変異した配列は、クローニングに使用されるプライマーとの相補性でない場合があるので、突然変異が高頻度であることは抗体のクローニングにとって潜在的な障害である。
【０００９】
いくつかの研究は、一定の患者らは、広範囲に中和するＨＩＶに対する抗体を発達させていると報告している。研究は、抗体はヒト以外の霊長類の受動伝達実験において抗体が最初のＨＩＶ感染に対して保護し得ること、および感染の間、ウイルスの量を調整し得ることを報告している。例えば、Mascola, 2000; Shibata, 1999; Veazey, 2003; Parren, 2001; Mascola, 1999; Trkola, 2005; Wei, 2003; Frost, 2005; Burton, 2004; Mascola, 2007; Karlsson Hedestam, 2008; McMichael, 2006; Zolla-Pazner, 2004を参照。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
この発明は、一つの形態において、ＨＩＶに対する広範囲の中和抗体を提供する。一形態において、この発明は以下のコンセンサスアミノ酸配列を含む重鎖を含む、単離されたＨＩＶ抗体を提供する。ＱＸＸＬＸＱＳＧＧＸＶＫＫＰＧＸＳＶＸＶＳＣＸＡＳＧＹＸＸＦＸＸＹＸＩＨＷＸＲＱＡＰＧＸＧＸＸＷＶＧＸＩＸＰＲＸＧＸＸＸＸＡＸＸＦＱＧＲＬＳＬＴＲＤＸＸＸＸＸＸＴＸＸＸＦＭＤＬＸＧＬＲＸＤＤＴＡＶＹＦＣＡＲＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＤＸ（配列番号１）。式中、Ｘは任意のアミノ酸を示すか、アミノ酸が存在しないことを示す。
（【００１１】以降は省略されています）

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