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公開番号2025061689
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-11
出願番号2025001906,2021543232
出願日2025-01-06,2020-01-24
発明の名称変異型RASを標的とするための組成物および方法
出願人ザトラスティーズオブザユニバーシティオブペンシルバニア
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 39/00 20060101AFI20250403BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】変異RASに関連するがんを治療する組成物および方法の提供。
【解決手段】本発明は、変異RASに関連するがんを治療する組成物および方法に関する。特定の態様では、本発明は、特定のHLA型の状況において特定の変異RASペプチド断片に結合する抗原性RASペプチド断片およびT細胞受容体に関する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
野生型ＲＡＳのＧ１２に対する相対位置に変異を含む変異型ＲＡＳペプチドを含む免疫原性組成物。
続きを表示（約 680 文字）【請求項２】
前記ペプチドは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、またはＧ１２Ｖ変異を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記変異型ＲＡＳペプチドは、９個または１０個のアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記変異型ＲＡＳペプチドは、配列番号：１～１６から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％相同であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記変異型ＲＡＳペプチドは、配列番号：１～１６から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
野生型ＲＡＳのＧ１２に対する相対位置に変異を含む変異型ＲＡＳペプチドをコードする核酸配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項７】
野生型ＲＡＳのＧ１２に対する相対位置に変異を含む変異型ＲＡＳペプチドを含む、または発現するように改変された細胞。
【請求項８】
前記細胞は免疫細胞である、請求項７に記載の細胞。
【請求項９】
前記免疫細胞は、抗原提示細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ランゲルハンス細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞からなる群から選択される、請求項１０に記載の細胞。
【請求項１０】
請求項１に記載の免疫学的組成物（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／７９６，７３３号について優先権を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
体細胞変異は、発がんの一般的なドライバーとして特定されている。Ｒａｓ遺伝子の活性化点変異は、ヒトのがんで同定された最初の体細胞点変異であった。ＲＡＳ変異は、ヒトのがんに見られる最も一般的な体細胞変異であり、肺がん、結腸直腸がん、および膵管腺がんを含む、非常に高頻度に見られる（ｐｒｅｖａｌｅｎｔ）さまざまな悪性腫瘍の病因に関与している。変異型ＲＡＳは、がん細胞によって独自に発現され、腫瘍の成長と生存に重要なドライバー変異と見なされているため、がん治療の魅力的な標的である。これらの変異は通常、ＲＡＳタンパク質のコドン１２の位置に関係しており、アミノ酸変化は高度に保存されており、ほとんどの場合、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、およびＧ１２Ｖのアミノ酸置換に起因している。病理学的ＲＡＳ変異は、細胞増殖を促進する細胞内ＧＴＰａｓｅシグナル伝達の構成的活性化を引き起こす機能獲得型変異である。ＲＡＳ変異は、特定の種類のがんで高頻度に見られる場合がある。たとえば、Ｇ１２ＤおよびＧ１２Ｖ変異は、膵臓がんの６０％から７０％、および結腸直腸がんの２０％から３０％に存在する。残念ながら、ＲＡＳ腫瘍性タンパク質の効果的な薬理学的阻害剤はない。
【０００３】
したがって、当技術分野では、変異型ＲＡＳ関連がんを治療するための組成物および方法に対するニーズがある。本発明は、これらおよび他のニーズに対処し、それらを満たす。
【発明の概要】
【０００４】
一つの態様では、本発明は、野生型ＲＡＳのＧ１２に対する相対位置に変異を含む変異型ＲＡＳペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。一つの実施形態では、ペプチドは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、またはＧ１２Ｖ変異を含む。一つの実施形態では、変異型ＲＡＳペプチドは、９個または１０個のアミノ酸残基を含む。
【０００５】
一つの実施形態では、変異型ＲＡＳペプチドは、配列番号：１～
１
６から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％相同であるアミノ酸配列を含む。一つの実施形態では、変異型ＲＡＳペプチドは、配列番号：１～
１
６から選択されるアミノ酸配列を含む。
【０００６】
一つの実施形態では、本発明は、野生型ＲＡＳのＧ１２に対する相対位置に変異を含む変異型ＲＡＳペプチドをコードする核酸配列を含む、単離された核酸分子を提供する。
【０００７】
一つの実施形態では、本発明は、野生型ＲＡＳのＧ１２に対する相対位置に変異を含む変異型ＲＡＳペプチドを含む、または発現するように改変された細胞を提供する。一つの実施形態では、細胞は免疫細胞である。一つの実施形態では、免疫細胞は、抗原提示細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ランゲルハンス細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞からなる群から選択される。
【０００８】
一つの態様では、本発明は、野生型ＲＡＳのＧ１２に対する相対位置に変異を含む変異型ＲＡＳペプチド、または野生型ＲＡＳのＧ１２に対する相対位置に変異を含む変異型ＲＡＳペプチドをコードする核酸分子を含む免疫学的組成物（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法を提供する。
【０００９】
一つの実施形態では、方法は、対象のＨＬＡ型を同定する工程、および野生型ＲＡＳのＧ１２に対する相対位置に変異を含む変異型ＲＡＳペプチドを含む、またはコードする組成物を該対象に投与する工程を含み、ここで該変異型ＲＡＳペプチドは該対象の同定されたＨＬＡ分子に結合する。一つの実施形態では、対象は、ＲＡＳ関連がんを有する、または有するリスクがある。一つの実施形態では、がんは膵臓がん、膵管腺がん（ＰＤＡ）、結腸がん、結腸直腸腺がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、肺腺がん、黒色腫、子宮がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、尿路上皮がん、胃腺がんおよび子宮頸部腺がん、頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、食道腺がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肺扁平上皮がん（ｌｕｎｇＳＣＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、乳頭状腎細胞がん（ｒｅｎａｌｐａｐｉｌｌａｒｙｃａｎｃｅｒ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、乳がん、子宮頸部扁平上皮がん（ｃｅｒｖｉｃａｌＳＣＣ）、卵巣腺がん、副腎がん、前立腺がん、神経芽細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、髄芽腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、食道扁平上皮がん（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌＳＣＣ）、骨肉腫、肉腫、および小腸神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）からなる群から選択される。
【００１０】
一つの態様では、本発明は、対象において免疫応答を誘導する方法であって、細胞を野生型ＲＡＳのＧ１２に対する相対位置に変異を含む変異型ＲＡＳペプチドを含む組成物と接触させ、それによって細胞を刺激する工程；および該刺激された細胞を該対象に投与する工程を提供する。一つの実施形態では、方法は、対象のナイーブＴ細胞を、変異型ＲＡＳペプチドを提示する抗原提示細胞と接触させ、それによってＴ細胞を刺激することを含む。一つの実施形態では、細胞は対象に対して自家性である。一つの実施形態では、Ｔ細胞および抗原提示細胞は、対象に対して自家性である。
（【００１１】以降は省略されています）

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