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公開番号2025061478
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2025007458,2023185298
出願日2025-01-20,2019-11-14
発明の名称がん治療のためのKRASG12C阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
出願人アムジエン・インコーポレーテツド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類A61K 45/06 20060101AFI20250403BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】がん治療のためのKRASG12C阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法を提供する。
【解決手段】本発明は、
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025061478000091.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">36</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image> 又はその薬学的に許容される塩などのKRAS^G12C阻害剤、及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む、特にがんの治療のための併用療法を提供する。本発明はまた、がんの治療のための、KRAS^G12C阻害剤、及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む医薬組成物に関する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ
阻害剤及び少なくとも１種の薬学的に活性な追加の成分を投与することを含む方法。
続きを表示（約 520 文字）【請求項２】
前記ＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ
阻害剤は、
TIFF
2025061478000086.tif
37
170
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記がんはＫＲＡＳｐ．Ｇ１２Ｃ変異を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記がんは膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、虫垂がん、子宮内膜がん、又は小腸がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記がんは膵臓がんである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記がんは結腸直腸がんである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記がんは肺がんである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記肺がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記がんは虫垂がんである、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記がんは子宮内膜がんである、請求項４に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の相互参照＞
本出願は２０１９年６月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／８６５，８１９号明細書、２０１９年年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／８２１，３７６号明細書、及び２０１８年１１月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／７６９，３５５号明細書の優先権及び利益を主張し、これらの全ては、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,200 文字）【０００２】
＜配列表＞
本願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、Ａ－２３２６－ＵＳ－ＮＰ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿１０２９１９＿ＳＴ２５．ｔｘｔ（２０１９年１０月２９日作成）という名称のファイルで提供されており、１５．４ｋｂのサイズである。電子フォーマットの配列表における情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明は、特にがん治療のためのＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ
阻害剤及び１種以上の、薬学的に活性な追加の薬剤を含む、併用療法を提供する。本発明はまた、がん治療のための、ＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ
阻害剤、及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＫＲＡＳ遺伝子変異は、膵臓がん、肺腺がん、結腸直腸がん、胆嚢がん、甲状腺がん、及び胆管がんで一般的である。ＫＲＡＳ変異はまた、ＮＳＣＬＣ患者の約２５％において観察され、いくつかの研究では、ＫＲＡＳ変異がＮＳＣＬＣ患者の負の予後因子であることが示されている。最近、Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）変異は、結腸直腸がんにおける上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法に対する耐性を付与することが見出されており、したがって、ＫＲＡＳの変異状態は、重要な情報をＴＫＩ療法の処方前に提供することができる。まとめると、膵臓がん、肺腺がん、又は結腸直腸がんを有する患者、特にＫＲＡＳ変異を特徴とするがんを有すると診断された患者、及び化学療法後にまで進行した患者を含む患者のための新しい医学的治療が必要とされている。残基Ｇ１２、Ｇ１３、及びＱ６１における発がん性ＫＲＡＳ変異は、固形悪性腫瘍で見出される最も一般的なＲＡＳ変異の代表的なものである。最近、スイッチＩＩポケット（ＳＩＩＰ）に隣接する変異体システインと反応し、ＫＲＡＳをその不活性なＧＤＰ結合状態にロックする共有結合小分子阻害剤で、ＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ
が標的化できることが実証された。
【０００５】
ＫＲＡＳはヒトがんにおいて最も頻繁に変異するがん遺伝子であり、腫瘍内で重要なシグナル伝達タンパク質をコードする。ＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ
変異体はシステインを保有し、当該箇所は、有望な前臨床活性を有する共有結合阻害剤を設計するために利用されてきた。本発明者らは、新規な結合相互作用及び著しく増強された効力及び選択性を有する一連の阻害剤を最適化した。これらの努力は、臨床開発において最初のＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ
阻害剤であるＡＭＧ５１０の発見に繋がった。臨床前ＡＭＧ５１０治療は、ＫＲＡＳｐ．Ｇ１２Ｃ腫瘍を退縮させ、化学療法及び標的薬剤の抗腫瘍有効性を有意に改善した。免疫コンピテントマウスでは、ＡＭＧ５１０による治療は炎症誘発性腫瘍微小環境をもたらし、免疫チェックポイント阻害と組み合わせて永続性のある治癒をもたらした。治癒したマウスは、同質遺伝子ＫＲＡＳｐ．Ｇ１２Ｄ腫瘍の増殖を拒絶し、共有抗原に対する適応免疫を示唆している。ＡＭＧ５１０は最初の投薬コホートにおける臨床的抗腫瘍活性の予備的証拠を示し、有効な治療を欠く患者のための潜在的に形質転換的な治療を表す。
【０００６】
ＫＲＡＳ腫瘍タンパク質は、腫瘍細胞の増殖及び生存に関与する細胞内シグナル伝達経路の必須メディエーターであるＧＴＰアーゼである。正常細胞では、ＫＲＡＳは分子スイッチとして機能し、不活性なＧＤＰ結合状態と活性なＧＴＰ結合状態との間を交互に繰り返す。これらの状態間の遷移は、ＧＴＰをロードし、ＫＲＡＳを活性化するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、及びＫＲＡＳを不活性化するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）によって触媒されるＧＴＰ加水分解によって促進される。ＧＴＰのＫＲＡＳへの結合は、ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）を含むシグナル伝達経路を誘発するエフェクターの結合を促進する。ＫＲＡＳの体細胞性活性化変異はがんの特徴であり、ＧＡＰの会合を妨げ、それによってエフェクター結合を安定化し、ＫＲＡＳシグナル伝達を増強する。ＫＲＡＳ変異腫瘍を有する患者は、有意に芳しくない転帰及びより悪い予後を有する。腫瘍型のサブセットについて、いくつかのＭＡＰＫ経路タンパク質（例えば、ＭＥＫ、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ）の臨床的に認可された阻害剤が存在するが、現在まで、ＫＲＡＳ変異腫瘍に対して選択的である臨床分子は存在しない。さらに、いくつかのＭＡＰＫ経路標的療法は、臨床的有効性の欠如のために、ＫＲＡＳ変異腫瘍の治療には禁忌である。さらに、非腫瘍又は非変異体選択的治療は、正常細胞におけるＭＡＰＫシグナル伝達の阻害のために、標的毒性を導入することができる。これは、このような薬剤を標準治療又は免疫療法と組み合わせるための有用性を制限し得る。したがって、正常細胞に責任を課さない腫瘍選択的治療法の開発に対する、かなりの満たされていない必要性が存在する。
【０００７】
ＫＲＡＳｐ．Ｇ１２Ｃは、肺腺がんの約１３％、結腸直腸がんの３％、及び他の固形腫瘍の２％に存在する。ＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ
の変異体システインは、ＫＲＡＳの不活性ＧＤＰ結合型に存在するポケット（Ｐ２）に隣接して存在する。Ｐ２と変異体システインとの近接は、共有結合阻害剤の広範な探索に繋がった。ＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ
の最初に報告された求電子スクリーニングはＡＲＳ－１６２０の最終的な同定に繋がり、これは、前臨床ＫＲＡＳｐ．Ｇ１２Ｃモデルにおけるインビボ有効性を示す。ＡｒａｘｅｓＰｈａｒｍａのＡＲＳ－１６２０は概念証明、変異体選択的ＫＲＡＳ阻害のマイルストーンであったが、前臨床試験のツール化合物として位置づけられた。Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．の科学者らは、ＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ
の以前には利用されていなかった表面溝を利用し、有効性及び選択性を実質的に高めた、一連の新規なアクリルアミド系分子を同定した。集中的な求電子スクリーニング及び構造に基づく設計は、ヒトの臨床試験に到達した最初のＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ
阻害剤であるＡＭＧ５１０の発見に至った（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖＮＣＴ０３６００８８３を参照されたい）。本発明は、ＡＭＧ５１０の説得力のある前臨床活性、単独療法として、又は他の療法と併用した場合に腫瘍細胞殺傷を増強するその能力、及び腫瘍微小環境の免疫療法に対する感受性をこの上なく見事に高める免疫細胞浸潤に対する劇的な影響を含む。臨床的有効性についての予備的証拠もまた、本明細書で提示される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
【０００９】
TIFF
2025061478000002.tif
36
170
ＡＭＧ５１０、又はその薬学的に許容される塩；及び１種以上の治療薬又は薬学的に活性な薬剤；及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００１０】
本発明は、ＡＭＧ５１０、又は薬学的に許容される塩と少なくとも１種の治療薬との併用により、非限定的に肺がん、結腸がん及び膵臓がんを含む固形腫瘍などのがんを治療する方法をさらに含み、治療薬は、抗ＰＤ－１抗体、化学療法薬、ＭＥＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、及びＡＫＴ阻害剤から選択される。
（【００１１】以降は省略されています）

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