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公開番号2025060882
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2024230070,2021546261
出願日2024-12-26,2020-02-05
発明の名称CLDN6発現癌の治療のためのキメラ抗原受容体改変細胞
出願人バイオエヌテックセルアンドジーンセラピーズゲーエムベーハー,BIONTECH CELL & GENE THERAPIES GMBH
代理人個人
主分類C07K 16/46 20060101AFI20250403BHJP(有機化学)
要約【課題】CARを使用して癌を治療するための有効な組成物および方法を提供する。
【解決手段】本開示は、CLDN6を発現する標的細胞の非常に特異的で高感度の認識、ならびにCAR T細胞の生存および反復刺激の高い可能性を示すキメラ抗原受容体(CAR)に関する。本開示は、i)CLDN6抗原結合ドメイン;ii)膜貫通ドメイン;およびiii)4-1BB共刺激ドメインおよびCD3ζシグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)分子を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ｉ）ＣＬＤＮ６抗原結合ドメイン；
ｉｉ）膜貫通ドメイン；ならびに
ｉｉｉ）４－１ＢＢ共刺激ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメイン
を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）分子。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記ＣＬＤＮ６抗原結合ドメインが、抗体、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ'）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨもしくはＶＬドメイン、またはラクダ科動物ＶＨＨドメインを含む、請求項１に記載のＣＡＲ分子。
【請求項３】
前記ＣＬＤＮ６抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含む、請求項１または２に記載のＣＡＲ分子。
【請求項４】
前記ＣＬＤＮ６抗原結合ドメインが、配列番号３５のアミノ酸配列またはその機能的変異体を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のＣＡＲ分子。
【請求項５】
前記４－１ＢＢ共刺激ドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列またはその機能的変異体を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のＣＡＲ分子。
【請求項６】
さらなる共刺激ドメインを含まない、請求項１～５のいずれか一項に記載のＣＡＲ分子。
【請求項７】
前記ＣＤ３ζシグナル伝達ドメインが、配列番号３１のアミノ酸配列またはその機能的変異体を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のＣＡＲ分子。
【請求項８】
前記膜貫通ドメインが、Ｔ細胞受容体のα鎖、β鎖もしくはζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒａ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤｌｌｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤｌｌａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤｌｌｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤｌｌｃ、ＩＴＧＢｌ、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭｌ（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬｌ、ＣＤＩＯＯ（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、およびＮＫＧ２Ｃからなる群より選択されるタンパク質の膜貫通ドメイン、またはそれらの機能的変異体を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載のＣＡＲ分子。
【請求項９】
前記膜貫通ドメインがＣＤ８α膜貫通ドメインを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のＣＡＲ分子。
【請求項１０】
前記膜貫通ドメインが、配列番号２８のアミノ酸配列またはその機能的変異体を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のＣＡＲ分子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【背景技術】
【０００１】
養子細胞移入（ＡＣＴ）に基づく免疫療法は、低い前駆細胞頻度から臨床的に適切な細胞数までエクスビボで増殖させた後に非免疫レシピエントまたは自己宿主に移入される、以前に感作されたＴ細胞による受動免疫の一形態として広く定義することができる。定義された特異性の抗原標的受容体をＴ細胞に挿入するための遺伝子工学的アプローチの使用は、ＡＣＴの潜在的可能性を大きく拡大した。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、細胞外抗原結合ドメイン、最も一般的にはモノクローナル抗体からの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）に融合した細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインで構成される抗原標的化受容体の一種である。ＣＡＲは、ＭＨＣ媒介提示とは無関係に、細胞表面抗原を直接認識する。
続きを表示（約 1,600 文字）【０００２】
遺伝子改変Ｔ細胞を使用して、ＣＡＲの発現を介して腫瘍細胞上に発現される抗原を標的とすることによって癌を治療する試みは、非常に限られた成功しか収めていない。Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者における有意な応答にもかかわらず、様々な特異性を有するＣＡＲＴ細胞を使用した固形腫瘍の標的化後の成功した臨床応答ははるかに限られている。
【０００３】
固形腫瘍のためのＣＡＲＴ細胞療法は、多くの課題に直面している。これらには、物理的障壁、免疫抑制性腫瘍微小環境、および重要なことに、真に特異的で安全な腫瘍標的の欠如が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、ＣＡＲを使用して癌を治療するための有効な組成物および方法が当技術分野で緊急に必要とされている。本発明は、この必要性に対処する。
【０００５】
固形癌の治療のためのＣＡＲベースの治療法を実施するために、本発明者らは、ＣＡＲベースの治療法のための理想的な標的の全ての特徴を有する癌胎児性抗原ＣＬＤＮ６（クローディン６）を選択した。ＣＬＤＮ６は、器官形成中の原始密着結合の形成に関与するテトラスピン膜タンパク質であり、したがって、もっぱら胎児の発生中に有意なレベルで発現され、成体の健常組織には存在しないが、卵巣癌、子宮内膜癌、精巣癌および肺癌を含む様々な医学的必要性の高い癌において高度に過剰発現される。
【０００６】
ＣＬＤＮ６は創薬可能な細胞外ループを有し、細胞表面レベルはＣＡＲＴ細胞による認識を可能にするのに十分高い。さらに、ＣＬＤＮ６発現は、転移性病変および脱分化細胞においてより高い頻度で検出され得るため、疾患の進行と相関しており、発癌過程における役割を示唆する。ＣＬＤＮ６標的化の安全性は、進行卵巣癌患者における抗ＣＬＤＮ６モノクローナル抗体ＩＭＡＢ０２７を使用した臨床第Ｉ／ＩＩ相試験（ＯＶＡＲ、ＮＣＴ０２０５４３５１）によって示唆されており、この試験でＩＭＡＢ０２７関連の有害事象は検出されなかった。
【０００７】
インビトロおよびインビボ実験の結果に基づいて、前臨床および臨床試験のためのリード構造として４－１ＢＢドメインを有する第２世代ＣＡＲ（ＣＬＤＮ６－ＣＡＲ－ＣＤ８ｈ－ＢＢｚ）を選択した。本発明者らは、ＣＬＤＮ６を発現する標的細胞の非常に特異的で高感度の認識、ならびにＣＡＲＴ細胞の生存および反復刺激の高い可能性を実証することができた。
【０００８】
卵巣癌異種移植モデルを使用してＣＬＤＮ６－ＣＡＲのインビボ抗腫瘍能をさらに評価し、ＣＬＤＮ６－ＣＡＲ形質導入Ｔ細胞の養子移入が進行腫瘍の完全な根絶をもたらすことを実証できた。さらに、これらの結果を、ＧＭＰ施設で作製された凍結保存ＣＡＲＴ細胞を用いて再現することができた。
【０００９】
過去に実証できたように、ＣＡＲＴ細胞療法の臨床成績は、体内に注入されたＣＡＲＴ細胞の持続性と正の相関がある（Ｒｏｂｂｉｎｓｅｔａｌ．（２００４）ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１７３（１２）：７１２５－３０、Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．（２００５）２８（３）：２５８－６７）ので、ＣＬＤＮ６－ＣＡＲ療法を、ＣＡＲ抗原をコードするリポソームに製剤化されたｍＲＮＡを使用する本発明者らの革新的なＣＡＲインビボ増殖概念（国際公開第２０１６／１８０７７８号）と組み合わせた。
【００１０】
最後に、本発明者らは、様々な腫瘍モデルにおいて、養子移入されたＣＡＲＴ細胞とＲＮＡ
（ＬＩＰ）
ベースのワクチン接種との組合せが、進行中の抗腫瘍応答を加速し、不十分なＣＡＲＴ細胞用量の抗腫瘍効果を回復することもできることを実証することができた。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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