特許ウォッチ

公開番号2025038090
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-18
出願番号2024218974,2021569135
出願日2024-12-13,2020-05-21
発明の名称核酸、薬物組成物及び複合体ならびに調製方法と使用
出願人スーチョウリボライフサイエンスカンパニー、リミテッド,SUZHOU RIBO LIFE SCIENCE CO., LTD.
代理人弁理士法人ユニアス国際特許事務所
主分類C12N 15/113 20100101AFI20250311BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)遺伝子発現を抑制するsiRNA、当該siRNAを含む薬物組成物と複合体を提供する。
【解決手段】siRNAの各ヌクレオチドは、それぞれ独立して修飾又は未修飾のヌクレオチドであり、当該siRNAは、センス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖はヌクレオチド配列Iを含み、前記ヌクレオチド配列Iと特定のヌクレオチド配列1とは、長さが等しく、ヌクレオチド差異が3つ以下であり、前記アンチセンス鎖はヌクレオチド配列IIを含み、前記ヌクレオチド配列IIと前記とは異なる特定のヌクレオチド配列2とは、長さが等しく、ヌクレオチド差異が3つ以下である。上記siRNA及びその薬物組成物と複合体は、高コレステロール血症を効果的に治療及び/又は予防することができる。
【選択図】図3
特許請求の範囲【請求項１】
式（３０８）に示される構造を有するｓｉＲＮＡ複合体であって、
JPEG
2025038090000087.jpg
41
170
式中、
ｎ１は、１～３から選択される整数であり、ｎ３は、０～４から選択される整数であり
、各ｍ１、ｍ２又はｍ３はそれぞれ独立して、２～１０から選択される整数であり、Ｒ
１
０
、Ｒ
１１
、Ｒ
１２
、Ｒ
１３
、Ｒ
１４
又はＲ
１５
は、それぞれ独立して、Ｈであり、又は
Ｃ
１
－Ｃ
１０
アルキル基、Ｃ
１
－Ｃ
１０
ハロゲン化アルキル基及びＣ
１
－Ｃ
１０
アルコキ
シ基からなる群から選択され、
Ｒ
３
は式Ａ５９に示される構造の基であり、
JPEG
2025038090000088.jpg
23
170
式中、Ｅ
１
はＯＨ、ＳＨ又はＢＨ
２
であり、
ＮｕはｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡはセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記ｓ
ｉＲＮＡの各ヌクレオチドはそれぞれ独立して修飾又は未修飾のヌクレオチドであり、前
記センス鎖はヌクレオチド配列Ｉを含み、前記アンチセンス鎖はヌクレオチド配列ＩＩを
含み、前記ヌクレオチド配列Ｉと前記ヌクレオチド配列ＩＩとは、少なくとも一部で逆相
補的に二本鎖領域を形成し、前記ヌクレオチド配列Ｉと前記ヌクレオチド配列ＩＩとは、
以下のｉ）～ｖｉ）に示す配列から選択される１つであり、
ｉ）前記ヌクレオチド配列Ｉと配列番号１に示されるヌクレオチド配列とは、長さが等
しく、ヌクレオチド差異が３つ以下であり、前記ヌクレオチド配列ＩＩと配列番号２に示
されるヌクレオチド配列とは、長さが等しく、ヌクレオチド差異が３つ以下であり、
５’－ＡＡＧＣＡＡＧＣＡＧＡＣＡＵＵＵＡＵＺ
１
－３’（配列番号１）、
５’－Ｚ
２
ＡＵＡＡＡＵＧＵＣＵＧＣＵＵＧＣＵＵ－３’（配列番号２）
ただし、Ｚ
１
はＣであり、Ｚ
２
はＧであり、前記ヌクレオチド配列Ｉに、位置がＺ
１
に
対応するヌクレオチドＺ
３
が含まれ、前記ヌクレオチド配列ＩＩに、位置がＺ
２
に対応す
るヌクレオチドＺ
４
が含まれ、前記Ｚ
４
は、前記アンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌ
クレオチドであり、
ｉｉ）前記ヌクレオチド配列Ｉと配列番号６１に示されるヌクレオチド配列とは、長さ
続きを表示（約 3,900 文字）【請求項２】
各Ｌ
１
が独立して（Ａ１）～（Ａ２６）基及びその任意の組合せからなる群から選択さ
れ、
JPEG
2025038090000090.jpg
217
170
式中、各ｊ１は独立して１～２０の整数であり、各ｊ２は独立して１～２０の整数であ
り、
各Ｒ’は独立してＣ
１
－Ｃ
１０
アルキル基であり、
各Ｒａが独立して式（Ａ２７）～（Ａ４５）に示される基又はその任意の組合せからな
る群から選択され、
JPEG
2025038090000091.jpg
235
170
各Ｒｂは独立してＣ
１
－Ｃ
１０
アルキル基であり、
或いは、Ｌ
１
がＡ１、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３から選択され
る１種又は複数種の結合の組合せであり、
或いは、Ｌ
１
がＡ１、Ａ４、Ａ８、Ａ１０及びＡ１１から選択される少なくとも２つの
結合の組合せであり、
或いは、Ｌ
１
がＡ１、Ａ８、Ａ１０から選択される少なくとも２つの結合の組合せであ
り、
或いは、Ｌ
１
の長さが３～２５個の原子であり、
或いは、Ｌ
１
の長さが４～１５個の原子であり、
JPEG
2025038090000092.jpg
6
170
は、基が共有結合的に結合する部位を表す、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項３】
ｊ１は２～１０の整数であり、ｊ２は２～１０の整数であり、Ｒ’は、Ｃ
１
－Ｃ
４
アル
キル基であり、Ｒａは、Ａ２７、Ａ２８、Ａ２９、Ａ３０及びＡ３１の１つであり、Ｒｂ
は、Ｃ
１
－Ｃ
５
アルキル基であり、
或いは、ｊ１は３～５の整数であり、ｊ２は３～５の整数であり、Ｒ’は、メチル基、
エチル基及びイソプロピル基の１つであり、Ｒａは、式（Ａ２７）に示される基又は式（
Ａ２８）に示される基であり、Ｒｂは、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びブチル
基の１つである、請求項２に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項４】
ｎ１は１～２の整数であり、ｎ３は０～１の整数であり、かつ、ｎ１＋ｎ３＝２～３で
ある、請求項１～３のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項５】
各ｍ１、ｍ２又はｍ３は、それぞれ独立して２～５の整数であり、及び／又はｍ１＝ｍ
２＝ｍ３である、請求項１～４のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項６】
各前記標的基が独立して哺乳動物の肝細胞表面のアシアロ糖タンパク質受容体に対して
親和力を有するリガンドであり、
或いは、各前記標的基が独立してアシアロ糖タンパク質又は糖であり、
或いは、各前記標的基が、Ｄ－マンノピラノース、Ｌ－マンノピラノース、Ｄ－アラビ
ノース、Ｄ－キシロフラノース、Ｌ－キシロフラノース、Ｄ－グルコース、Ｌ－グルコー
ス、Ｄ－ガラクトース、Ｌ－ガラクトース、α－Ｄ－マンノフラノース、β－Ｄ－マンノ
フラノース、α－Ｄ－マンノピラノース、β－Ｄ－マンノピラノース、α－Ｄ－グルコピ
ラノース、β－Ｄ－グルコピラノース、α－Ｄ－グルコフラノース、β－Ｄ－グルコフラ
ノース、α－Ｄ－フルクトフラノース、α－Ｄ－フルクトピラノース、α－Ｄ－ガラクト
ピラノース、β－Ｄ－ガラクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトフラノース、β－Ｄ－ガラ
クトフラノース、グルコサミン、シアル酸、ガラクトサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミ
ン、Ｎ－トリフルオロアセチルガラクトサミン、Ｎ－プロピオニルガラクトサミン、Ｎ－
ｎ－ブチリルガラクトサミン、Ｎ－イソブチリルガラクトサミン、２－アミノ－３－Ｏ－
［（Ｒ）－１－カルボキシエチル］－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノース、２－デ
オキシ－２－メチルアミノ－Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ－４－ホルムア
ミド－２，３－ジ－Ｏ－メチル－Ｄ－マンノピラノース、２－デオキシ－２－スルホアミ
ノ－Ｄ－グルコピラノース、Ｎ－グリコリル－α－ノイラミン酸、５－チオ－β－Ｄ－グ
ルコピラノース、メチル２，３，４－トリス－Ｏ－アセチル－１－チオ－６－Ｏ－トリチ
ル－α－Ｄ－グルコピラノシド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、エチル３，４
，６，７－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－Ｄ－グルコヘプ
トピラノシド、２，５－アンヒドロ－Ｄ－アロニトリル、リボース、Ｄ－リボース、Ｄ－
４－チオリボース、Ｌ－リボース、Ｌ－４－チオリボースから独立して選択される１つで
あり、
或いは、前記標的基の少なくとも１つ又は各々がガラクトース又はＮ－アセチルガラク
トサミンである、請求項１～５のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項７】
Ｒ
１０
、Ｒ
１１
、Ｒ
１２
、Ｒ
１３
、Ｒ
１４
又はＲ
１５
は、独立してＨ、メチル基又はエ
チル基であり、
或いは、Ｒ
１０
、Ｒ
１１
、Ｒ
１２
、Ｒ
１３
、Ｒ
１４
又はＲ
１５
は、いずれもＨである、
請求項１～６のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項８】
Ｒ
２
に窒素含有骨格上のＮに結合される部位及びＲ
３
中のＰ原子に結合される部位が含
まれ、
或いは、Ｒ
２
の前記窒素含有骨格上のＮに結合される部位がＮとアミド結合を形成し、
前記Ｒ
３
中のＰ原子に結合される部位がＰとリン酸エステル結合を形成し、
或いは、Ｒ
２
が、式（Ｂ５）、（Ｂ６）、（Ｂ５’）又は（Ｂ６’）に示される基から
選択され、
JPEG
2025038090000093.jpg
75
170
式中、
JPEG
2025038090000094.jpg
6
170
は、基が共有結合的に結合する部位を表し、
ｑ
２
の値の範囲が１～１０の整数であってもよい、請求項１～７のいずれか１項に記載
のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項９】
式（４０３）、（４０４）、（４０５）、（４０６）、（４０７）、（４０８）、（４
０９）、（４１０）、（４１１）、（４１２）、（４１３）、（４１４）、（４１５）、
（４１６）、（４１７）、（４１８）、（４１９）、（４２０）、（４２１）又は（４２
２）に示される構造を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
JPEG
2025038090000095.jpg
213
170
JPEG
2025038090000096.jpg
214
170
JPEG
2025038090000097.jpg
205
170
JPEG
2025038090000098.jpg
190
170
JPEG
2025038090000099.jpg
224
170
JPEG
2025038090000100.jpg
206
170
JPEG
2025038090000101.jpg
157
170
【請求項１０】
式Ａ５９におけるＰ原子が、ｓｉＲＮＡのセンス鎖又はアンチセンス鎖の端部に結合さ
れ、前記端部とは、前記センス鎖又はアンチセンス鎖においてその一端から前の４個のヌ
クレオチドを指し、
或いは、式Ａ５９におけるＰ原子が、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖又はアンチセンス鎖の
末端に結合され、又は式Ａ５９におけるＰ原子が、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端
に結合され、
或いは、式Ａ５９におけるＰ原子が、リン酸ジエステル結合により前記ｓｉＲＮＡにお
けるヌクレオチドの２’位、３’位又は５’位に結合される、請求項１～９のいずれか１
項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）遺伝子
発現を抑制できる核酸、薬物組成物及びｓｉＲＮＡ複合体に関する。本開示は、さらに、
当該核酸、薬物組成物及びｓｉＲＮＡ複合体の調製方法と使用に関する。
続きを表示（約 4,400 文字）【背景技術】
【０００２】
脂質異常、特に低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ－ｃ）の高値で持続するこ
とは、アテローム性動脈硬化症の発生と進行を誘発かつ促進する重要な危険因子であり、
虚血性心脳血管疾患に緊密に関連し、ヒトの健康に重大な脅威となる。従来の脂質異常治
療薬としては、主にスタチン系、コレステロール吸収阻害剤、樹脂系、プロブコール、フ
ィブラート系及びニコチン酸並びにその誘導体がある。脂質低下薬により血漿コレステロ
ールレベルを低下させることで、心脳血管疾患の発症リスクを低減することができるが、
理想的な脂質レベルに達しない患者の割合はかなり高い。
【０００３】
研究によると、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）遺
伝子は、脂質代謝、特にコレステロール代謝において重要な役割を果たすことが明らかに
なっている。ＰＣＳＫ９遺伝子発現を抑制することにより、血漿コレステロールレベルを
効果的に低下させることができる。低分子干渉ＲＮＡ（ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉ
ｎｇＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ）は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ、ＲＮ
Ａｉ）というメカニズムに基づき、関心対象の任意の目的遺伝子の発現を配列特異的に抑
制又は遮断し、疾患を治療する目的を達成することができる。ｍＲＮＡレベルでＰＣＳＫ
９遺伝子発現を抑制することは、間違いなく最も理想的な治療手段である。
【０００４】
ＰＣＳＫ９遺伝子発現を抑制し、高コレステロール血症を治療するｓｉＲＮＡ薬物の開
発において、適切なｓｉＲＮＡ及びその修飾ならびに有効な送達系が、キー技術となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示の発明者は、本開示により提供される以下のようなｓｉＲＮＡ複合体を有するこ
とにより、ＰＣＳＫ９遺伝子の発現を特異的に抑制し、肝臓を特異的に標的し、肝臓での
ＰＣＳＫ９遺伝子の発現を抑制し、高コレステロール血症の治療又は予防を実現できるこ
とを、意外にも見出した。また、発明者はさらに、活性の高いｓｉＲＮＡ及び薬物組成物
を発明した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（３０８）に示される構造を有するｓｉＲ
ＮＡ複合体を提供する。
【０００７】
JPEG
2025038090000002.jpg
40
170
式中、ｎ１は、１～３から選択される整数であり、ｎ３は、０～４から選択される整数
であり、ｍ１、ｍ２又はｍ３は独立して、２～１０から選択される整数であり、Ｒ
１０
、
Ｒ
１１
、Ｒ
１２
、Ｒ
１３
、Ｒ
１４
又はＲ
１５
は、それぞれ独立して、Ｈであり、又はＣ
１
－Ｃ
１０
アルキル基、Ｃ
１
－Ｃ
１０
ハロゲン化アルキル基及びＣ
１
－Ｃ
１０
アルコキシ基
からなる群から選択され、
Ｒ
３
は式Ａ５９に示される構造の基である。
【０００８】
JPEG
2025038090000003.jpg
27
170
式中、Ｅ
１
はＯＨ、ＳＨ又はＢＨ
２
であり、
ＮｕはｓｉＲＮＡであり、当該ｓｉＲＮＡはセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記ｓ
ｉＲＮＡの各ヌクレオチドはそれぞれ独立して修飾又は未修飾のヌクレオチドであり、前
記センス鎖はヌクレオチド配列Ｉを含み、前記アンチセンス鎖はヌクレオチド配列ＩＩを
含み、前記ヌクレオチド配列Ｉと前記ヌクレオチド配列ＩＩとは、少なくとも一部で逆相
補的に二本鎖領域を形成し、前記ヌクレオチド配列Ｉと前記ヌクレオチド配列ＩＩとは、
以下のｉ）～ｖｉ）から選択される１つであり、
ｉ）前記ヌクレオチド配列Ｉと配列番号１に示されるヌクレオチド配列とは、長さが等
しく、ヌクレオチド差異が３つ以下であり、前記ヌクレオチド配列ＩＩと配列番号２に示
されるヌクレオチド配列とは、長さが等しく、ヌクレオチド差異が３つ以下であり、
５’－ＡＡＧＣＡＡＧＣＡＧＡＣＡＵＵＵＡＵＺ
１
－３’（配列番号１）、
５’－Ｚ
２
ＡＵＡＡＡＵＧＵＣＵＧＣＵＵＧＣＵＵ－３’（配列番号２）
ただし、Ｚ
１
はＣであり、Ｚ
２
はＧであり、前記ヌクレオチド配列Ｉに、位置がＺ
１
に
対応するヌクレオチドＺ
３
が含まれ、前記ヌクレオチド配列ＩＩに、位置がＺ
２
に対応す
るヌクレオチドＺ
４
が含まれ、前記Ｚ
４
は、前記アンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌ
クレオチドであり、
ｉｉ）前記ヌクレオチド配列Ｉと配列番号６１に示されるヌクレオチド配列とは、長さ
が等しく、ヌクレオチド差異が３つ以下であり、前記ヌクレオチド配列ＩＩと配列番号６
２に示されるヌクレオチド配列とは、長さが等しく、ヌクレオチド差異が３つ以下であり
、
５’－ＵＵＵＧＵＡＧＣＡＵＵＵＵＵＡＵＵＡＺ
５
－３’（配列番号６１）、
５’－Ｚ
６
ＵＡＡＵＡＡＡＡＡＵＧＣＵＡＣＡＡＡ－３’（配列番号６２）
ただし、Ｚ
５
はＡであり、Ｚ
６
はＵであり、前記ヌクレオチド配列Ｉに、位置がＺ
５
に
対応するヌクレオチドＺ
７
が含まれ、前記ヌクレオチド配列ＩＩに、位置がＺ
６
に対応す
るヌクレオチドＺ
８
が含まれ、前記Ｚ
８
は、前記アンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌ
クレオチドであり、
ｉｉｉ）前記ヌクレオチド配列Ｉと配列番号１２１に示されるヌクレオチド配列とは、
長さが等しく、ヌクレオチド差異が３つ以下であり、前記ヌクレオチド配列ＩＩと配列番
号１２２に示されるヌクレオチド配列とは、長さが等しく、ヌクレオチド差異が３つ以下
であり、
【０００９】
Ｒ
２
は、長さ１～２０の炭素原子の直鎖アルキレン基であり、そのうちの１又は複数の
炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）
２
、Ｃ
２
－Ｃ
１０
アルケニレ
ン基、Ｃ
２
－Ｃ
１０
アルキニレン基、Ｃ
６
－Ｃ
１０
アリーレン基、Ｃ
３
－Ｃ
１８
ヘテロシ
クリレン基及びＣ
５
－Ｃ
１０
ヘテロアリーレン基からなる群から選択される１又は複数で
任意に置換され、Ｒ
２
は、Ｃ
１
－Ｃ
１０
アルキル基、Ｃ
６
－Ｃ
１０
アリール基、Ｃ
５
－Ｃ
１０
ヘテロアリール基、Ｃ
１
－Ｃ
１０
ハロゲン化アルキル基、－ＯＣ
１
－Ｃ
１０
アルキル
基、－ＯＣ
１
－Ｃ
１０
アルキルフェニル基、－Ｃ
１
－Ｃ
１０
アルキル－ＯＨ、－ＯＣ
１
－
Ｃ
１０
ハロゲン化アルキル基、－ＳＣ
１
－Ｃ
１０
アルキル基、－ＳＣ
１
－Ｃ
１０
アルキル
フェニル基、－Ｃ
１
－Ｃ
１０
アルキル－ＳＨ、－ＳＣ
１
－Ｃ
１０
ハロゲン化アルキル基、
ハロゲン置換基、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ
２
、－Ｃ
１
－Ｃ
１０
アルキル－ＮＨ
２
、－Ｎ（
【００１０】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＰＣＳＫ９遺伝子発現を抑制できるｓｉＲＮ
Ａを提供する。前記ｓｉＲＮＡはセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖と前記
アンチセンス鎖における各ヌクレオチドは、独立してフルオロ修飾ヌクレオチド又は非フ
ルオロ修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖はヌクレオチド配列Ｉを含み、前記アンチ
センス鎖はヌクレオチド配列ＩＩを含み、前記ヌクレオチド配列Ｉと前記ヌクレオチド配
列ＩＩとは、少なくとも一部で逆相補的に二本鎖領域を形成し、前記フルオロ修飾ヌクレ
オチドは、ヌクレオチド配列Ｉとヌクレオチド配列ＩＩに位置し、５’末端から３’末端
に向かって、前記センス鎖において、前記ヌクレオチド配列Ｉの第７、８、９位のヌクレ
オチドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖において残りの位置のヌクレオ
チドが非フルオロ修飾ヌクレオチドであり、５’末端から３’末端に向かって、前記アン
チセンス鎖において、前記ヌクレオチド配列ＩＩの第２、６、１４、１６位のヌクレオチ
ドがフルオロ修飾ヌクレオチドであり、前記アンチセンス鎖において残りの位置のヌクレ
オチドが非フルオロ修飾ヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド配列Ｉと前記ヌクレオチ
ド配列ＩＩとは、上記のｉ）～ｖｉ）から選択される１つである。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許