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公開番号2025035113
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-13
出願番号2023141938
出願日2023-09-01
発明の名称抗真菌薬に対する活性増強作用を有する新規化合物及びその製造方法
出願人学校法人北里研究所
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類C07K 5/023 20060101AFI20250306BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明は、公知の医薬化合物と比較して、抗真菌薬の抗真菌活性をより効果的に増強する作用を有する新規化合物を提供することを課題とする。
【解決手段】下式で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。また、前記化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法、それらを有効成分として含む、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤から選択される少なくとも1種の抗真菌薬の活性増強剤を提供する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（I）：
TIFF
2025035113000100.tif
60
140
［式中、
R
1
は、H、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニルであり、
R
2
は、OH、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであるか、或いは、
R
1
及びR
2
は、一緒になって単結合を形成し、
R
3
は、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、置換若しくは非置換のアルキニレン、置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のシクロアルキニレン、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン、又は置換若しくは非置換のヘテロアリーレンであり、但し、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、及び置換若しくは非置換のアルキニレンは、1個以上の置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のシクロアルキニレン、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン、又は置換若しくは非置換のヘテロアリーレンによって中断されていてもよく、
R
4
は、H、OH、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
R
5
は、H、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシカルボニルであり、
R
6
は、H、OH、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、又は置換若しくは非置換のアシルオキシであり、
但し、R
3
が1,6-フェニレンである場合、R
4
は置換アリールアルキルではない。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
続きを表示（約 3,700 文字）【請求項２】
R
1
が、H、置換若しくは非置換のC
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換のC
2
～C
5
アルケニル、置換若しくは非置換のC
2
～C
5
アルキニル、置換若しくは非置換のC
3
～C
6
シクロアルキル、置換若しくは非置換のC
4
～C
6
シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC
4
～C
6
シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC
3
～C
6
シクロアルキル-C
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリール、置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリール-C
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換のC
1
～C
5
アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC
3
～C
6
シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリール-C
1
～C
5
アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリール-C
2
～C
5
アルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C
1
～C
5
アルキルオキシカルボニルであり、且つ
R
2
が、OH、置換若しくは非置換のC
1
～C
5
アルコキシ、置換若しくは非置換のC
3
～C
6
シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC
6
【請求項３】
R
1
が、H、置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリール-C
1
～C
5
アルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリール-C
2
～C
5
アルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C
1
～C
5
アルキルオキシカルボニルであり、且つ
R
2
が、OH、又は置換若しくは非置換のC
1
～C
5
アルコキシである、
請求項2に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
R
3
が、置換若しくは非置換のC
1
～C
5
アルキレン、又は置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリーレンである、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
R
3
が、1,1-エチレン、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン又は1,4-フェニレンである、請求項4に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
R
4
が、置換若しくは非置換のC
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換のC
2
～C
5
アルケニル、置換若しくは非置換のC
2
～C
5
アルキニル、置換若しくは非置換のC
3
～C
6
シクロアルキル、置換若しくは非置換のC
4
～C
6
シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC
4
～C
6
シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC
3
～C
6
シクロアルキル-C
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリール、置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリール-C
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C
1
～C
5
アルキルである、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
R
4
が、置換若しくは非置換のC
1
～C
5
アルキル、又は置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリール-C
1
～C
5
アルキルである、請求項6に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
R
4
が、置換若しくは非置換のC
2
～C
5
アルキル、又は置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリール-C
1
～C
5
アルキルである、請求項6に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
R
4
が、4-ヒドロキシフェニルメチル、4-tert-ブチルオキシフェニルメチル又はフェニルメチルである、請求項6に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
R
5
が、H、置換若しくは非置換のC
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換のC
2
～C
5
アルケニル、置換若しくは非置換のC
2
～C
5
アルキニル、置換若しくは非置換のC
3
～C
6
シクロアルキル、置換若しくは非置換のC
4
～C
6
シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC
4
～C
6
シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC
3
～C
6
シクロアルキル-C
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリール、置換若しくは非置換のC
6
～C
15
アリール-C
1
～C
5
アルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C
1
～C
5
アルキルである、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌薬に対する活性増強作用を有する新規化合物及びその製造方法に関する。特に、本発明は、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の抗真菌薬の活性増強作用を有する新規化合物及びその製造方法に関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
1950年代以降、抗生物質の研究開発は、急速な進歩を遂げた。それに伴い、抗生物質は広範に普及し、各種感染性疾患に対する様々な治療薬が開発された。その一方、近年では、カンジダ、アスペルギルス及びクリプトコッカス等の真菌による深在性真菌症の増加及び重篤化等の現象が見出されている。これらの現象には、白血病、悪性リンパ腫若しくはHIV感染等に起因する免疫不全、抗がん剤の投与による免疫機能の低下、又は抗生物質の大量使用による菌交代現象等の問題が関与していると考えられている。
【０００３】
深在性真菌症の治療には、現在のところ、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、キャンディン系薬剤及びフルオロピリミジン系薬剤等の抗真菌薬が使用されている。例えば、ポリエンマクロライド系薬剤の1種であるアムホテリシンBは、強い抗真菌活性を有することから、重篤な疾患の治療に有効である。しかしながら、この薬剤は、腎毒性等の副作用を生じる場合があることから、安全面での問題が指摘されている（非特許文献1）。フルオロピリミジン系薬剤の1種であるフルシトシンについても、低い安全性及び耐性菌の存在等が、問題となっている。
【０００４】
アゾール系薬剤は、一般に、安全域が広く、且つ副作用が比較的少ないと考えられている。しかしながら、この薬剤は、抗真菌スペクトルが狭く、且つ静菌的な作用機序を示すことから、重篤な疾患に対する有効性が低い。また、当該薬剤に対する耐性菌の増加も指摘されている（非特許文献2）。
【０００５】
近年、ミカファンギン及びカスポファンギン等のキャンディン系薬剤が開発され、深在性真菌症の治療に用いられている（非特許文献3）。しかしながら、当該薬剤は、抗真菌スペクトルが狭いため、治療対象の疾患がカンジダ症又はアスペルギルス症に限られている。また、当該薬剤に対する耐性菌の報告例も、徐々に増加している。
【０００６】
特許文献1及び非特許文献4は、ポリエンマクロライド系抗真菌剤であるアムホテリシンBの活性を増強する活性を有する、新規環状又は鎖状ペプチド及びその製薬学的に許容される塩を記載する。非特許文献4は、当該新規環状ペプチドを、ネクトリアタイド（nectriatide）と記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
特許第7046344号公報
【非特許文献】
【０００８】
Gallisら, Rev. Infect. Dis., 第12巻, 309-329頁, 1990年
Rexら, Antimicrob. AgentsChemothe., 第39巻、1-8頁, 1995年
Denning, Lancet, 第362巻, 9330号, 1142-1151頁, 2003年
Fukudaら, J. Nat. Prod., 第82巻, 2673-2681頁, 2019年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
白血病等の血液疾患、又はHIV感染のような免疫力の低下を伴う疾患の場合、易感染状態が惹起される。このため、このような疾患の患者においては、日和見感染症として真菌感染症の発生頻度が増加し得る。また、これらの免疫力の低下を伴う疾患は、通常は重篤化する傾向があることから、治療期間が長期間となることが多い。その結果、真菌感染症の化学療法も、長期間となることが多い。
【００１０】
現在、深在性真菌症等の真菌感染症の治療において高頻度に使用されている抗真菌薬には、いくつかの問題が存在する。例えば、ポリエンマクロライド系薬剤の1種であるアムホテリシンBは、重篤な腎毒性等の副作用を生じる場合がある。また、アゾール系薬剤は、薬剤耐性菌が極めて発生しやすいことが知られている。それ故、これらの問題を回避しつつ真菌感染症の治療効果を得るために、前記抗真菌薬の投与量の削減及び投与期間の短縮をする手段が必要とされている。
（【００１１】以降は省略されています）

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