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公開番号2025032069
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-11
出願番号2024174215,2021532285
出願日2024-10-03,2019-08-17
発明の名称膵臓癌を治療する方法
出願人ピーティーシーセラピューティクス, インコーポレイテッド,ザトラスティーズオブコロンビアユニヴァーシティインザシティオブニューヨーク
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/506 20060101AFI20250304BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】PDAの生物物理学的障害を克服して、腫瘍組織への有効な生体内分布をもたらし、必要な薬力学的特性を有し、膵臓癌の治療のための他の化学療法剤と相乗的に組み合わせられる化学療法剤が必要とされている。
【解決手段】有効量のチューブリン重合阻害剤化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における膵臓癌を治療する方法が本明細書に記載される。より詳細には、有効量の置換逆ピリミジンチューブリン重合阻害剤化合物を単独でまたは他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における膵管腺癌を治療する方法が、本明細書に記載される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する有効量の５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における膵臓癌を治療する方法。
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式(I)
続きを表示（約 430 文字）【請求項２】
有効量の５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩を有効量の１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化学療法剤が、ゲムシタビン、ｎａｂ－パクリタキセルおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
膵臓癌が膵管腺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
医薬組成物の形態で有効量の５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
有効量のチューブリン重合阻害剤化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における膵臓癌を治療する方法が本明細書に記載される。より詳細には、有効量の置換逆ピリミジンチューブリン重合阻害剤化合物を単独でまたは他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における膵管腺癌を治療する方法が、本明細書に記載される。
続きを表示（約 10,000 文字）【背景技術】
【０００２】
２０１８年に膵臓癌と診断されたアメリカ人は推定５５，４４０人であり、膵臓癌は癌関連死亡率の５番目に多い原因である。これらの数字は、今後１０年間で増加することが予想される。膵管腺癌（ＰＤＡ）は化学療法抵抗性の高い癌で、年間４５，０００人を超える死亡の原因であり、膵臓腫瘍の約９３％を占める。近年のいくつかの大きな進歩にもかかわらず、ＰＤＡは依然として主として難治性の癌であり、生存期間中央値は６カ月未満、５年生存率はわずか８．７％である。
いくつかの因子がこの予後不良に寄与する。ほとんどの患者（８５％）は、１つの有効な介入：外科的切除を妨げる進行性疾患を呈する。しかし、手術を受けた限局性疾患を有する患者の間でも、５年および１０年生存率は高い再発率により各々わずか２５％および８％である（A. Richter et al., World J Surg 27, 324, Mar 2003）。これらの残り８５％の患者、および再発性疾患を有する患者については、利用可能な治療が少ない。国の標準治療療法であるゲムシタビンは、生存を数週間緩やかに延長し、主に生活の質の指標を改善することが認められている（H. A. Burris, 3rd et al., J Clin Oncol 15, 2403, Jun 1997）。進行性ＰＤＡの唯一の他のＦＤＡ承認薬としてはタルセバがあり、これはゲムシタビンと組み合わせた場合、平均でちょうど１０日の追加の利点を提供する。様々な剤および組み合わせの６０を超える臨床試験（H. Q. Xiong, K. Carr, J. L. Abbruzzese, Drugs 66, 1059, 2006）にもかかわらず、他の有効な療法は同定されていない。
【０００３】
ＰＤＡの最も顕著な特徴の一つは、高い間質性流体圧、血管分布の低下、ならびに組織灌流および拡散の低下をもたらす、局所微小環境を調整する拡張性線維形成性間質の存在である。結果的に、膵臓腫瘍への薬物送達は、正常な組織よりも効率が悪く、この疾患を特徴付ける広範な一次化学療法抵抗性に寄与する。細胞傷害性療法に対するＰＤＡの広範な抵抗性は、一つには、薬物送達に対するこの生物物理学的障害に起因する。
ＫＰＣ（ＫｒａｓＬＳＬ．Ｇ１２Ｄ／＋；ｐ５３Ｒ１７２Ｈ／＋；ＰｄｘＣｒｅｔｇ／＋）遺伝子操作マウスモデルにおける化学療法剤の前臨床試験は、ＰＤＡに対する薬物の開発努力が、薬物暴露を改善する手段として長い半減期および高い治療指数（有効性と毒性との間の濃度範囲）を有する剤を重視すべきであることを示唆している。同様に、腫瘍細胞内での薬物安定性および保持率も、ＰＤＡの新しいレジメンの設計において考慮されるべきである。
【０００４】
残念なことに、最も伝統的な細胞毒性剤は、循環から急速に除去されるか、正常な増殖組織に対して急性毒性があるか、急速に代謝されるか、または腫瘍細胞から積極的に排出される。有益な反例としては、転移性膵臓癌患者のためのゲムシタビンと組み合わせた、ＦＤＡ承認のアルブミン結合形態の微小管安定化剤パクリタキセルであるｎａｂ－パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ、Ｃｅｌｇｅｎｅ）がある。ｎａｂ－パクリタキセルは、循環において２７時間の末端半減期を有し、非修飾パクリタキセルよりも毒性が低い。このレジメンの成功は、膵臓癌薬の開発における薬理学の重要性を立証する一助となり、ゲムシタビン（デオキシシチジン類似体）と微小管標的剤との組み合わせの利点を実証した。
したがって、ＰＤＡの生物物理学的障害を克服して、腫瘍組織への有効な生体内分布をもたらし、必要な薬力学的特性を有し、膵臓癌の治療のための他の化学療法剤と相乗的に組み合わせられる化学療法剤が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
式（Ｉ）の構造を有する５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンと称される化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、チューブリン重合およびＢＭＩ－１タンパク質機能を阻害するのに有用な小分子抗癌剤である（ＷＯ２０１４／０８１９０６を参照のこと）。
【０００６】
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式(I)
化合物１は、長い循環半減期およびＰ糖タンパク質（ＰＧＰ）基質活性の欠如および腫瘍組織への有効な生体内分布を含む薬理学的特性を示した。さらに、化合物１は、複数のＰＤＡ細胞株において有糸分裂停止およびアポトーシスを誘導することが示された。
【０００７】
機構研究により、いずれか１つの特定の理論に限定されずに、化合物１は、微小管重合阻害剤として機能することが示された。さらに、化合物１は、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルのいずれかまたは両方など、標準的な臨床レジメンと相乗的に組み合わせて、患者由来の異種移植モデル（ＰＤＸ）における有効性を改善し、強力かつ永続的な癌の退行をもたらす。さらに、化合物１は、化学療法抵抗性の高い遺伝子操作ＫＰＣＰＤＡマウスモデルにおいて、ゲムシタビンとの組み合わせにおける有効性を示した。
臨床開発中の抗癌剤としてのこれらのデータおよび実証された安全性プロファイルは、ＰＤＡに対する標準治療化学療法と組み合わせた化合物１の開発の明確な理論的根拠を実証する。
説明
本明細書に記載される一態様は、式（Ｉ）の構造を有する、有効量の化合物１である５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における膵臓癌を治療する方法を含む。
【０００８】
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式(I)
別の態様は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における膵管腺癌を治療する方法を含む。
【０００９】
本明細書に記載される一態様は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を有効量の１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における膵臓癌を治療する方法を含む。
別の態様は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を有効量の１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における膵管腺癌を治療する方法を含む。
本明細書に記載される一態様は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を、有効量のゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルのいずれかまたは両方と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における膵管腺癌を治療する方法を含む。
別の態様は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を、有効量のゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルのいずれかまたは両方と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象における膵管腺癌を治療する方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
ビヒクルまたは化合物１（０．１μＭまたは１．０μＭ）での処理後の経時的な相対的Ａｓｐｃ１細胞生存率を示すグラフである。結果は、ビヒクルと比較して、化合物１が、ヒトＰＤＡ細胞生存率の用量および時間依存的低下を示すことを示している。
ヒビクルまたは化合物１（０．１μＭまたは１．０μＭ）で処理したＡｓｐｃ１細胞からの７－ＡＡＤ蛍光のフローサイトメトリーにより測定したＤＮＡ含有量を示す代表的なヒストグラムである。
ビヒクル（ＤＭＳＯ）、化合物１（０．１μＭ、１．０μＭ）または０．１μＭのノコダゾール（ＮＯＣ、陽性対照）での処理から２４時間後のＧ０／Ｇ１期、Ｓ期およびＧ２／Ｍ期におけるＡｓｐｃ１細胞のパーセントを示すグラフである。
ＤＭＳＯ、化合物１（０．１μＭまたは１．０μＭ）、または０．１μＭのノコダゾール（ＮＯＣ）での２４時間の処理後の有糸分裂におけるＡｓｐｃ１細胞（ＰＨ３
+
／４ＮＤＮＡ含有量）のパーセントを示すプロットである。図１ｂ、１ｃおよび１ｄは、化合物１がヒトＰＤＡ細胞の細胞周期停止の用量および時間依存的効果を示すことを示している。
２４時間、４８時間および７２時間の時点でのビヒクルまたは化合物１（１．０μＭ）で処理したＡｓｐｃ１細胞のＤＡＰＩ蛍光により測定したＤＮＡ含有量を示す代表的なヒストグラムである。
２４時間、４８時間、７２時間の時点でのＤＭＳＯまたは化合物１（０．１μＭまたは１．０μＭ）での処理後の＞４ＮのＤＮＡ含有量を有するＡｓｐｃ１細胞のパーセントを示すグラフである。図２ａおよび２ｂは、化合物１が、倍数性に影響されるヒトＰＤＡ細胞の量の用量および時間依存的増加を示すことを示している。
ＤＭＳＯで２４時間、または１．０μＭの化合物１で７２時間の処理後のＡｓｐｃ１細胞におけるアポトーシスの誘導を示す代表的なフローサイトメトリー散布図である。未固定細胞を、活性カスパーゼ３およびＤＡＰＩで染色して、生細胞（下部左）を初期アポトーシス（上部左）、後期アポトーシス（上部右）および壊死（下部右）と区別した。
２４時間、４８時間および７２時間の時点でＤＭＳＯまたは化合物について定量した総アポトーシス性Ａｓｐｃ１細胞（活性カスパーゼ３
+
）を示すグラフである。図３ａおよび３ｂは、ビヒクルと比較して、化合物１が細胞バイオマーカーの時間依存的増加を示し、これは細胞アポトーシスの対応する増加を示すことを示している。
ベースラインでまたは化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回経口用量の２、４、７、２４もしくは４８時間後に質量分析で測定したマウスにおける化合物１の血漿レベルを示すグラフである。図４ａは、化合物１が、長い血漿半減期を有し、ＣＮＳを透過し、脳組織に分布することを示している。
化合物１、化合物２、クロルプロマジン、ピューロマイシン、ビンブラスチン、ドキソルビシン、パクリタキセルおよびビンクリスチンでのＭＤＣＫ－Ｐ－ｇｐ対ＭＤＣＫ－ＷＴ細胞の処理に対するＣＣ
50
値の比を示すプロットである。図４ｂは、細胞周期停止を引き起こす他の化学療法剤と比較して、化合物１、化合物２およびクロルプロマジンが、ＰＧＰ基質として機能しないことを示している。
単独でまたはゲムシタビン（１００ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回経口用量の２４時間後のＫＰＣマウスからの血漿、四頭筋およびＰＤＡ組織における化合物１の濃度を示すプロットである。図５ａは、該組み合わせの有効性の改善が、薬物動態学的薬物－薬物相互作用によるものではないことを示している。
１０ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＫＰＣマウスからの腫瘍に対するサイクリンＢ１のウエスタンブロットである。腫瘍生検試料（Ｂｘ）を、第１の用量の４８時間前に得、第３の用量の２４時間後に剖検（ｎｘ）で得た試料と比較した。
ビンキュリン（Ｖｉｎｃ）に対して正規化された図５ｂからのサイクリンＢ１（ＣｙｃＢ１）を定量するグラフである。図５ａは、化合物１がＰＤＡ組織に分布していることを示しており、図５ｂおよび５ｃは、化合物１が、ビンキュリンと比較してサイクリンＢ１の一貫した減少を示すことを示しており、ビンキュリンに誘導されるアポトーシスと比較してサイクリンＢ１の減少により誘導されるＰＤＡ細胞の有糸分裂の進行の低減を示唆している。
化合物１とゲムシタビンとの組み合わせで処置したＫＰＣマウスの経時的な体重を示すプロットである。
ビヒクル（ＶＥＨ）、ゲムシタビン（ＧＥＭ、１００ｍｇ／ｋｇ週２回）、化合物１（Ｃｐｄ１、１７ｍｇ／ｋｇ週２回）または化合物１とゲムシタビンとの組み合わせ（Ｃｐｄ／ＧＥＭ）で処置したＫＰＣマウスの経時的な生存を示すプロットである。
ビヒクル（ＶＥＨ）、ゲムシタビン（ＧＥＭ）、化合物１（Ｃｐｄ１）、または化合物１とゲムシタビンとの組み合わせ（Ｃｐｄ／ＧＥＭ）で処置したＫＰＣマウスにおける縦方向の腫瘍体積から計算した腫瘍増殖率の計算を示すプロットである。
ビヒクル（ＶＥＨ）、ゲムシタビン（ＧＥＭ）、化合物１（Ｃｐｄ１）または化合物１とゲムシタビンとの組み合わせ（Ｃｐｄ／ＧＥＭ）で処置したＫＰＣマウスの剖検後の１腫瘍あたり１０視野にわたって、４０倍１視野あたりの平均陽性細胞を示す、リン酸化ヒストンＨ３（ＰＨ３）細胞の免疫組織化学定量を示すプロットである。
ビヒクル（ＶＥＨ）、ゲムシタビン（ＧＥＭ）、化合物１（Ｃｐｄ１）または化合物１とゲムシタビンとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ＧＥＭ）で処置したＫＰＣマウスの剖検後、１腫瘍あたり１０視野にわたって、４０倍１視野あたりの平均陽性細胞を示す、リン酸化切断型カスパーゼ３（ＣＣ３）細胞の免疫組織化学定量を示すプロットである。図６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄおよび６ｅは、ゲムシタビンと組み合わせた化合物１が、ＫＰＣマウスモデルの全生存を相乗的に増加させることを示している。そこで、図６ａは、ゲムシタビンと組み合わせた化合物１が、ＫＰＣマウスの相対的体重を維持することを示している。図６ｂは、ビヒクル、ゲムシタビン単独または化合物１単独と比較して、ゲムシタビンと組み合わせた化合物１が、各剤単独と比較して、全生存を相乗的に増加させながら、腫瘍体積を同時に低下させることを示している。図６ｃ、６ｄおよび６ｅは、ビヒクル、ゲムシタビン単独または化合物１単独と比較して、ゲムシタビンと組み合わせた化合物１が、ＰＤＡ細胞および特定の細胞バイオマーカーの増殖率の全体的な低下を示すことを示している。
ビヒクル（ｖｅｈ）または化合物１（Ｃｐｄ１）で処置したＫＰＣマウスの３Ｄ高解像度超音波で測定した腫瘍体積を示すプロットである。
ビヒクル（ｖｅｈ）または化合物１とゲムシタビンとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ｇｅｍ）で処置したＫＰＣマウスの３Ｄ高解像度超音波で測定した腫瘍体積を示すプロットである。図７ａは、ビヒクルと比較して、化合物１が、ＫＰＣマウスモデルＰＤＡ腫瘍体積の時間依存的低下を示すことを示しており、図７ｂは、ゲムシタビン単独または化合物１単独と比較して、ゲムシタビンと組み合わせた化合物１が、ＫＰＣマウスＰＤＡ腫瘍体積のさらなる時間依存的低下を示すことを示している。
ビヒクル（ＶＥＨ）、化合物１（Ｃｐｄ１）、ゲムシタビン（ＧＥＭ）または化合物１とゲムシタビンとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ＧＥＭ）で処置したＫＰＣマウスにおいて７日にわたって体積パーセント変化により測定した腫瘍増殖を示すプロットである。
ビヒクル（Ｖ）、化合物１（Ｃｐｄ１＋Ｖ）、ゲムシタビン（Ｇ）または化合物１とゲムシタビンとの組み合わせ（Ｃｐｄ１＋Ｇ）で処置したＫＰＣマウスにおいてマウスが肝転移を有するパーセントを示すプロットである。図８ａは、ビヒクル、ゲムシタビン単独または化合物１単独と比較して、ゲムシタビンと組み合わせた化合物１が、ＫＰＣマウスＰＤＡ腫瘍増殖の低下を示すことを示しており、図８ｂは、ビヒクルおよびゲムシタビン単独と比較して、ゲムシタビンと組み合わせた化合物１が、ＫＰＣマウスＰＤＡ駆動肝転移の減少を示すことを示している。
ゲムシタビン（ＧＥＭ）で処置したＫＰＣマウスからの染色腫瘍切片を示す画像である。
化合物１とゲムシタビンとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ＧＥＭ）で処置したＫＰＣマウスからの染色腫瘍切片を示す画像である。図９ａは、ゲムシタビン誘導アポトーシス細胞集団を示しており、図９ｂは、ゲムシタビンと組み合わせた化合物１により誘導されるアポトーシス細胞集団を示している。そこで、ゲムシタビンと組み合わせた化合物１は、アポトーシス細胞集団の顕著な増加を示し、アポトーシス誘導の相乗的増加を示唆している。
ビンキュリン（ＶＩＮＣ）負荷対照と比較した、ビヒクル（ＶＥＨ）、０．１μＭのノコダゾール（ＮＯＣ）、０．１μＭの化合物１（０．１）または１．０μＭの化合物１（１．０）で２４時間処理したＡｓｐｃ１、ＭｉａＰａＣａ－２およびＰａｎｃ１細胞のＢＭＩ－１レベルを示す一連のウエスタンブロットである。図１０ａは、ビヒクルおよびビンキュリンの発現と比較して、化合物１が、様々な細胞型におけるＢＭＩ－１タンパク質発現の一貫した減少を示すことを示している。
ビヒクル（ＶＥＨ）、０．１μＭの化合物１（Ｃｐｄ１）または１．０μＭの化合物１（Ｃｐｄ１）で９６時間にわたって処理したＪ１００２ＶＥＨおよびＪ１００２ＴＡＭ細胞の相対的生存率を示すグラフである。図１０ｂは、ビヒクルおよびＪ１００２の存在と比較して、化合物１が、ＢＭＩ－１タンパク質発現に依存する細胞の生存率の用量および時間依存的低下を示すことを示している。
化合物１で７２時間処理したＪ１００２ＶＥＨおよびＪ１００２ＴＡＭ細胞の用量応答曲線を示すグラフである。図１０ｃは、ビヒクル処理した細胞と比較して、化合物１が、Ｊ１００２の存在下でＢＭＩ－１タンパク質発現の減少に対してサブμＭの活性を示すことを示している。
ビヒクル（ＶＥＨ）または１．０μＭの化合物１（Ｃｐｄ１）で２４時間処理したＪ１００２ＶＥＨ細胞の代表的なＤＮＡヒストグラムを示すグラフである。
ビヒクル（ＶＥＨ）または１．０μＭの化合物１（Ｃｐｄ１）での処理から２４時間後のＧ０／Ｇ１期、Ｓ期およびＧ２／Ｍ期におけるＪ１００２ＶＥＨ細胞のパーセントを示すグラフである。
ビヒクル（ＶＥＨ）または１．０μＭの化合物１（Ｃｐｄ１）で２４時間処理したＪ１００２ＴＡＭ細胞の代表的なＤＮＡヒストグラムを示すグラフである。
ビヒクル（ＶＥＨ）または１．０μＭの化合物１（Ｃｐｄ１）での処理から２４時間後のＧ０／Ｇ１期、Ｓ期およびＧ２／Ｍ期におけるＪ１００２ＴＡＭ細胞のパーセントを示すグラフである。図１０ｄ、１０ｅ、１０ｆおよび１０ｇは、ビヒクルおよびＪ１００２の存在と比較して、化合物１が、倍数性に影響されるＢＭＩ－１依存性細胞の量の用量および時間依存的増加を示すことを示しており、そこでデータは総体的に、化合物１が有糸分裂停止の結果として間接的にＢＭＩ－１過剰リン酸化を誘導することを示唆している。
８、１６および２４時間の時点にわたって組み込まれた、ＤＭＳＯまたは１μＭの化合物１（Ｃｐｄ１）で処理したＡｓｐｃ１細胞のＲＮＡ－ｓｅｑにより測定された差次的発現遺伝子を示すプロットである。
ビヒクル（ＶＥＨ）、３．０μＭの化合物１（Ｃｐｄ１）、１．０μＭのコルヒチン（ＣＯＬ）または１．０μＭのパクリタキセル（ＴＡＸ）で２時間処理したＡｓｐｃ１細胞からの遊離チューブリンを示すウエスタンブロットである。処理後、細胞溶解物を遠心分離により分画し、遊離チューブリンを微小管から分離した。ＬＳＰ＝低速ペレット（１，０００×ｇ、５分）、ＨＳＰ＝高速ペレット（１００，０００×ｇ、１時間）、ＨＳＳ＝高速上清（１００，０００×ｇ、１時間）。図１１ａおよび１１ｂは、ビヒクル、ＣＯＬ（カルボプラチン）およびＴＡＸ（タモキシフェン）と比較して、化合物１が、チューブリン形成の防止において有意な倍率変化の増加を示すことを示している。
ビヒクル（ＶＥＨ）で２４時間処理したＡｓｐｃ１細胞におけるチューブリンおよびＤＡＰＩを示す画像である。
化合物１（Ｃｐｄ１）で２４時間処理したＡｓｐｃ１細胞におけるチューブリンおよびＤＡＰＩを示す画像である。図１１ｃおよび１１ｄは、ビヒクルと比較して、化合物１がチューブリン形成の有意な減少を示すことを示している。
ビヒクル（ＤＭＳ）、タモキシフェン（ＴＡＸ）、カルボプラチン（ＣＯＬ）および化合物１（０．１２μＭ、０．３７μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭおよび１０μＭ）で処理した細胞の経時的なチューブリン重合アッセイを示すグラフである。
図１１ｅに示す蛍光単位／分を示すグラフである。図１１ｅおよび１１ｆは、ビヒクル、ＣＯＬ（カルボプラチン）およびＴＡＸ（タモキシフェン）と比較して、化合物１がチューブリン重合の用量依存的低下を示すことを示しており、そこでデータは総体的に、化合物１が微小管形成を直接阻害することを示唆している。
ビヒクル（ｖｅｈ）、ゲムシタビン（ｇｅｍ）、ｎａｂ－パクリタキセル（ｎａｂＰ）、ゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセルとの組み合わせ（ｇｍ／ｎａｂＰ）、化合物１（Ｃｐｄ１）、化合物１とゲムシタビンとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ｇｅｍ）、化合物１とｎａｂ－パクリタキセルとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ｎａｂＰ）および化合物１とゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセルとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ｇｅｍ／ｎａｂＰ）で処置したヒトＰＤＡに由来する患者由来の皮下異種移植片の経時的な平均腫瘍体積を示すグラフである。
ビヒクル（ｖｅｈ）、ゲムシタビン（ｇｅｍ）、ｎａｂ－パクリタキセル（ｎａｂＰ）、ゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセルとの組み合わせ（ｇｍ／ｎａｂＰ）、化合物１（Ｃｐｄ１）、化合物１とゲムシタビンとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ｇｅｍ）、化合物１とｎａｂ－パクリタキセルとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ｎａｂＰ）および化合物１とゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセルとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ｇｅｍ／ｎａｂＰ）で処置したマウスの経時的な体重を示すグラフである。
ゲムシタビン（ｇｅｍ）、ｎａｂ－パクリタキセル（ｎａｂＰ）および化合物１（Ｃｐｄ１）で処理した腫瘍の増殖定数および減衰定数を示すグラフである。
ビヒクル（ｖｅｈ）、ゲムシタビン（ｇｅｍ）、ｎａｂ－パクリタキセル（ｎａｂＰ）、ゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセルとの組み合わせ（ｇｍ／ｎａｂＰ）、化合物１（Ｃｐｄ１）、化合物１とゲムシタビンとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ｇｅｍ）、化合物１とｎａｂ－パクリタキセルとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ｎａｂＰ）および化合物１とゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセルとの組み合わせ（Ｃｐｄ１／ｇｅｍ／ｎａｂＰ）で処置した各マウスの腫瘍応答を示すプロットである。図１２ａ、１２ｂ、１２ｃおよび１２ｄは、ｎａｂ－パクリタキセルとの二重の組み合わせ、ならびにゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセルとの三重の組み合わせのいずれかまたは両方での化合物１が、ＰＤＡのヒト由来異種移植片モデルにおいて腫瘍体積および全体的な腫瘍増殖を相乗的に低下させることを示している。そこで、図１２ａは、ビヒクル、ゲムシタビン単独、化合物１単独、ｎａｂ－パクリタキセル単独、ｎａｂ－パクリタキセルと組み合わせたゲムシタビンおよび化合物１と組み合わせたゲムシタビンと比較して、ｎａｂ－パクリタキセルとの二重の組み合わせ、ならびにゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセルとの三重の組み合わせのいずれかまたは両方での化合物１が、腫瘍体積を相乗的に低下させることを示している。図１２ｂは、ビヒクル、ゲムシタビン単独、化合物１単独、ｎａｂ－パクリタキセル単独、ｎａｂ－パクリタキセルと組み合わせたゲムシタビンおよび化合物１と組み合わせたゲムシタビンと比較して、ｎａｂ－パクリタキセルと組み合わせた化合物１およびゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセルの両方と組み合わせた化合物１では、相乗的に、すべての組み合わせが、ＫＰＣマウスの相対的体重を維持することを示している。図１２ｃは、ゲムシタビン、化合物１およびｎａｂ－パクリタキセルのいずれかの存在または不在と比較して、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルのいずれかまたは両方と組み合わせた化合物１が、腫瘍体積の減衰率を増加させながら、全体的な腫瘍増殖率を有意に低下させることを示している。図１２ｄは、ゲムシタビン、化合物１およびｎａｂ－パクリタキセルのいずれかの存在または不在と比較して、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルのいずれかまたは両方と組み合わせた化合物１が、初期腫瘍体積を有意に低下させることを示している。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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