特許ウォッチ

公開番号2025028923
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-05
出願番号2024203450,2022124718
出願日2024-11-21,2017-08-17
発明の名称化合物
出願人ザユニバーシティオブブリストル
代理人個人
主分類C07D 471/18 20060101AFI20250226BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明は、シチシンの新規な類似物、中毒の治療等の、薬剤におけるそれらの使用方法、及びシチシンの類似物を調製するための合成方法の改良版を提供する。
【解決手段】シチシンの新規な類似物、類似物の調合プロセス、類似物を含む医薬組成物、及び嗜癖障害を含む中枢神経系障害の予防又は治療におけるシチシンの新規な類似物の使用方法を開示する。本発明のシチシンの新規な類似物の化学構造を下記化学式に示す。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025028923000240.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">37</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image>
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
化学式Ｉで表される化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物であって、
TIFF
2025028923000234.tif
51
170
前記化学式ＩのＲ
1
は、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
置換基を有していてもよいアリファティック、
置換基を有していてもよいシクロアリファティック、
置換基を有していてもよいヘテロシクロアリファティック、
置換基を有していてもよいアリル、
置換基を有していてもよいヘテロアリル、
－（ＣＨ
2
）
m
－ＮＲ
6
Ｒ
7
Ｒ
8
（側鎖１とする）、
－（ＣＨ
2
）
m
－Ｏ－（ＣＨ
2
）
n
－Ｒ
10
（側鎖２とする）、
－ＣＮ、
－ＣＯＯＲ
12
（側鎖３とする）、
－（ＣＨ
2
）
O
－ＣＯ－（ＣＨ
2
）
P
－Ｒ
13
（側鎖４とする）、
アミノ酸又はそのエステル、
塩化アシル、
保護基、又は
シチシニル、から選択され、
前記側鎖１のＲ
6
及びＲ
7
は、それぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ
、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミ
ノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルフ
ァニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチ
ルシリル、ウレア、チオウレア、置換基を有していてもよいアリル、置換基を有していて
もよいヘテロアリル、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシ
クロアリファティック、置換基を有していてもよいヘテロシクロアリファティック、置換
基を有していてもよいヘテロアリル、置換基を有していてもよいハロアルキル、置換基を
有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいヘテロアロイル、置換基を有して
いてもよいアシル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいア
ルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいシクロアル
キル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシ
クロアルキル又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルケニルから成る基のグルー
続きを表示（約 2,800 文字）【請求項２】
薬剤に使用される化学式Ｉで表される化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物で
あって、
TIFF
2025028923000235.tif
51
170
前記化学式ＩのＲ
1
は、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
置換基を有していてもよいアリファティック、
置換基を有していてもよいシクロアリファティック、
置換基を有していてもよいヘテロシクロアリファティック、
置換基を有していてもよいアリル、
置換基を有していてもよいヘテロアリル、
－（ＣＨ
2
）
m
－ＮＲ
6
Ｒ
7
Ｒ
8
（側鎖１とする）、
－（ＣＨ
2
）
m
－Ｏ－（ＣＨ
2
）
n
－Ｒ
10
（側鎖２とする）、
－ＣＮ、
－ＣＯＯＲ
12
（側鎖３とする）、
－（ＣＨ
2
）
O
－ＣＯ－（ＣＨ
2
）
P
－Ｒ
13
（側鎖４とする）、
アミノ酸又はそのエステル、
塩化アシル、
保護基、又は
シチシニル、から選択され、
前記側鎖１のＲ
6
及びＲ
7
はそれぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ
、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミ
ノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルフ
ァニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチ
ルシリル、ウレア、チオウレア、置換基を有していてもよいアリル、置換基を有していて
もよいヘテロアリル、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシ
クロアリファティック、置換基を有していてもよいヘテロシクロアリファティック、置換
基を有していてもよいヘテロアリル、置換基を有していてもよいハロアルキル、置換基を
有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいヘテロアロイル、置換基を有して
いてもよいアシル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいア
ルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいシクロアル
キル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシ
【請求項３】
前記Ｒ
1
は、置換基を有していてもよいメチル基、置換基を有していてもよいエチル基
、置換基を有していてもよいプロピル基を含む置換基を有していてもよいＣ
1-8
アルキル
基であり、
前記置換基を有していてもよいメチル基は、アミノメチル、ハロゲン化メチルを含み、
前記ハロゲン化メチルは、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチルを含
み、
前記置換基を有していてもよいエチル基は、１－又は２－アミノエチル、ヒドロキシエ
チル、ハロゲン化エチルを含み、前記ハロゲン化エチルは、２，２，２－トリクロロエチ
ル、２，２，２－トリブロモエチル又は２，２，２－トリフルオロエチルを含み、
前記置換基を有していてもよいプロピル基は、１－、２－又は３－アミノメチル、ヒド
ロキシプロピル又はハロゲン化プロピルを含む、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ
1
は、プロピル、イソプロピル、ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルを含む未置換のＣ
3
-8
アルキル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ
1
は、フェニル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を含む未置換の又は
置換基を有していてもよいアリルであり、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフ
ェニル、ペルクロロフェニル、ペルブロモフェニル、ペルフルオロフェニル、又はトリル
、アニリン、フェノール、スチレン、ベンゾニトリル、アニソール、アセトフェノン、ベ
ンズアルデヒド又は安息香酸を含むハロゲン化フェニル基を含む、請求項１又は２に記載
の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ
1
は、ベンジルオキシピリジン、２－ピリドンを含むピリドン、２－ピリジン、
３－ピリジン又は４－ピリジンを含むピリジン、フェニルトリアゾール、置換基を有して
いてもよいトリアゾール及びトリアゾールメチルピバル酸を含む基で置換基を有していて
もよいヘテロアリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ
1
は、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジ
ル、テトラヒドロフリル、オキソラニル又はジオキサニルを含む基で置換基を有していて
もよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物
。
【請求項８】
前記Ｒ
1
は、ビニル、アクリレート又は－Ｃ＝Ｃ－Ｃ
6
Ｈ
5
アセチニル、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ
6
Ｈ
5
又は－Ｃ≡Ｃ－トリメチルシリル基で置換基を有していてもよいＣ
2-8
アルケニル又は置
換基を有していてもよいＣ
2-8
アルキニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ
1
は、アミン、Ｎ－アルキルアミン、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミン又はアミドであ
る、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ
1
は、アミン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルア
ミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアンモニウムメチル、ジメチルアミ
ノメチル、ベンザアミド又はアセトアミドの何れか一つである、請求項９に記載の化合物
。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明はシチシンの新規な類似物に関し、及び例えば中毒の治療等の、薬剤におけるそ
れらの使用に関する。本発明は又、シチシンの類似物を調整するための改良された合成方
法も提供する。
続きを表示（約 1,800 文字）【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）は、ヒトの脳の様々な部分及び中枢
神経系の他の部分において発現されるイオンチャネル内蔵型受容体である。ｎＡＣｈＲｓ
は例えば認知機能、学習及び記憶、睡眠、不安、覚醒、報酬、運動制御及び他の神経機能
等の様々な生理学的機能に関与する。
ｎＡＣｈＲｓは又、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、てんかん、自
閉症及び統合失調症等の多数の病状に関与してきた。ｎＡＣｈＲｓは又、例えばニコチン
中毒（非特許文献１）、アルコール中毒（非特許文献２）、薬物依存（非特許文献３）等
の様々な薬物の中毒及び依存症に関与してきた。
【０００３】
ｎＡＣｈＲｓの多数のサブタイプが存在することが知られる。筋型のニコチン受容体（
神経筋接合部に配置される）は、α、β、γ、δ及び最近発見された追加のサブユニット
εの５つの異なるサブストラクチャーにより形成されることが知られる。
【０００４】
神経型のｎＡＣｈＲｓ（中枢神経、周辺神経節及び副腎髄質に配置される）は、ホモマ
ー又はヘテロマーの結合に組み合わされ得るα２－α９及びβ２－β９という名前の２つ
のクラスのサブユニットのみを表示する。
多くの神経型のサブタイプが発見されてきたが、ヘテロマーの結合（α４）
3
（β２）
2
、α３β４及びホモマーのα７が脳において優れた役割を果たすと思われる。それらの内
、ヘテロマーの結合α４β２は中枢神経内の主要なサブタイプであり、受容体のおよそ９
０％を占め、高い親和性でＡＣｈと結合する。α７ホモマー結合は他の主要なサブタイプ
であり、低い親和性でＡＣｈと結合する。
【０００５】
ヘテロマーの結合α４β２は、２つの異なる化学量論である（α４）
2
（β２）
3
及び（
α４）
3
（β２）
2
に組み合わされ得、それらは通常、それぞれＡ２Ｂ３及びＡ３Ｂ２と呼
ばれる。主要なα４β２サブタイプは２つのα４と３つのβ２のサブユニットから形成さ
れる構造Ａ２Ｂ３を有すると提示され、中毒に関与する主要なサブタイプである。
【０００６】
ニコチンはこのα４β２受容体のサブタイプを活性化させると考えられ、よって薬物依
存に関連してきたヒトの脳内の特定の部分である側坐核及び前頭前野皮質へのドーパミン
の放出を高める。
【０００７】
更に、α４β２受容体のサブタイプはアルコール依存症（非特許文献４）及び薬物中毒
（非特許文献５）に関与してきた。
【０００８】
ｎＡＣｈＲｓを調整する能力を有する化合物は、それらの受容体に関連する症状を治療
するのに有効であることが発見された。例えば、研究は、経皮投与されたニコチンが加齢
に伴う記憶障害に苦しむ人々の認知機能を改良し得ると示唆する（例えば、非特許文献６
を参照のこと）。
しかし、経皮投与された場合でもニコチンの使用に対するいくつかの不都合がある。例
えば、ニコチンの使用は中毒性があると知られ、及び２０１４年の米国公衆衛生総監報告
において、ニコチンは妊娠結果及び胎児脳の発達に悪影響を及ぼすと言及された。
【０００９】
禁煙治療の分野では、喫煙者が喫煙を停止する助けとしてニコチンが使用されており、
経口経路を介して（例えばタブレット又はチューインガム等）又は経皮的にニコチンを搬
送する製品も開発されており、それらは公知である。
【００１０】
ｎＡＣｈＲｓを調整する他の化合物も中毒の治療に使用されることが発見された。バレ
ニクリンが米国ではチャンティックス（登録商標）及びヨーロッパではチャンピックス（
登録商標）のブランド名でファイザー社により商品化され、禁煙治療に使用されることが
認可された。更に、薬剤はアルコール及び薬物依存の治療において後れをとってきた（非
特許文献４、及び非特許文献５）。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許