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公開番号2025049156
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-03
出願番号2024164350
出願日2024-09-20
発明の名称C-アリールヒドロキシグリコサイド誘導体等の化合物の製造方法
出願人株式会社トクヤマ,国立大学法人大阪大学
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07H 15/04 20060101AFI20250326BHJP(有機化学)
要約【課題】C-アリール-ヒドロキシグリコサイド誘導体等の化合物を高収率で得ることができる、該化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】式(III)で表される化合物(III)を製造する方法であって、式(I)で表される化合物(I)と、アルキルスルホン酸とを、アルコールを含む溶媒中で接触させる工程を含む、方法である。
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【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項1】
下記式(III):
JPEG
2025049156000028.jpg
47
170
[式中、R
100
は、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Arは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表す。]
で表される化合物(III)を製造する方法であって、
下記式(I):
JPEG
2025049156000029.jpg
62
170
[式中、Rは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表し、Arは、前記と同義である。]
で表される化合物(I)と、
下記式(II):
JPEG
2025049156000030.jpg
34
170
[式中、R
200
は、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。]
で表される化合物(II)とを、
下記式:
JPEG
2025049156000031.jpg
12
170
[式中、R
100
は、前記と同義である。]
で表されるアルコールを含む溶媒中で接触させる工程を含む、方法。
続きを表示(約 700 文字)【請求項2】
アルコールが、炭素数1~5のアルコールである、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
炭素数1~5のアルコールが、メタノール及びエタノールから選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
下記式(IV):
JPEG
2025049156000032.jpg
46
170
[式中、Arは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表す。]
で表される化合物(IV)を製造する方法であって、
請求項1に記載の方法により化合物(III)を製造した後、得られた化合物(III)とシラン化合物とを接触させる工程を含む、方法。
【請求項5】
シラン化合物が、トリエチルシラン及びトリイソプロピルシランから選択される、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
化合物(III)とシラン化合物との接触をルイス酸の存在下で行う、請求項4又は5に記載の方法。
【請求項7】
ルイス酸が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、四塩化チタン、三塩化アルミニウム、三塩化鉄、二塩化スズ及び二塩化亜鉛から選択される、請求項6に記載の方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
本発明は、C-アリールヒドロキシグリコサイド誘導体等の化合物の製造方法に関する。
続きを表示(約 2,000 文字)【背景技術】
【0002】
SGLT-2阻害剤は、抗糖尿病薬として有用である。なお、「SGLT-2」は、ナトリウム-グルコース共輸送担体-2を意味する。SGLT-2阻害剤としては、例えば、カナグリフロジン(1-(β-D-グリコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン)、エンパグリフロジン((1S)-1,5-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(4-{[(3S)-オキソラン-3-イル]オキシ}フェニル)メチル]フェニル}-D-グルシトール)、イプラグリフロジン((1S)-1,5-アンヒドロ-1-C-{3-[(1-ベンゾチオフェン-2-イル)メチル]-4-フルオロフェニル}-D-グルシトール-(2S)-ピロリジン-2-カルボン酸)、ダパグリフロジン((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-(4-エチルオキシベンジル)フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール)等が知られている。
【0003】
SGLT-2阻害剤の製造方法として、1-(β-D-グリコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン前駆体の保護基を脱保護してカナグリフロジンを合成することが提案されている(特許文献1参照)。1-(β-D-グリコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン前駆体は、C-アリールヒドロキシグリコサイド誘導体とも称され、SGLT-2阻害剤を製造するための中間体として注目されている(特許文献1~2及び非特許文献1~3)。
【0004】
C-アリールヒドロキシグリコサイド誘導体の製造方法として種々の提案がされており、例えば、-78℃の超低温下において、D-グルコノラクトン誘導体にアリールリチウムを作用させてアリール基を付加反応させる方法(非特許文献1及び3)、-20~-10℃の低温下において、D-グルコノラクトン誘導体にArMgBr・LiCl(Arはアリール基を表す)等のターボグリニャール試薬を作用させてアリール基を付加反応させる方法(非特許文献2)、リチウムトリn-ブチルマグネサート(nBu

MgLi)から得られたマグネシウムアート錯体を使用して、-15℃程度の温度環境下、D-グルコノラクトン誘導体にアリール基を付加反応させる方法(特許文献2)等が知られている。また、ニッケル触媒存在下でチオエステル誘導体に有機亜鉛試薬を反応させることによりカップリングが起こり、ケトン誘導体が得られることが報告されている(非特許文献4及び5)。
【0005】
また、下記式(X)で表されるレムデシビル(Remdesivir)は、抗ウイルス薬として使用し得る化合物である。レムデシビルは、例えば、RSウイルス、コロナウイルス等の一本鎖RNAウイルスに対して抗ウイルス活性を示す。
【0006】
JPEG
2025049156000002.jpg
50
164
【0007】
特許文献3には、レムデシビル及びその中間体の製造方法が開示されている。特許文献3には、クロロトリメチルシラン(TMSCl)及びn-ブチルリチウム存在下、下記式(XI)で表されるラクトンと、下記式(Ar’’)で表されるブロモピラゾールとを、-78℃で反応させることにより、下記式(XII)で表されるヒドロキシヌクレオシドが得られることが記載されている。このヒドロキシヌクレオシドは、レムデシビル合成のための中間体として使用することができる。なお、「Bn」はベンジル基を表す。
【0008】
JPEG
2025049156000003.jpg
55
164
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
WO2010/043682号公報
WO2015/012110号公報
WO2012/012776号公報
【非特許文献】
【0010】
J.Med.Chem.2008,51,1145-1149
Org.Lett.2014,16,4090-4093
J.Org.Chem.1989,54,610-612
Tetrahedron Letters 2002,43,1039-1042
Chem.Eur.J.2018,24,8774-8778
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
(【0011】以降は省略されています)

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