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公開番号2025026898
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-26
出願番号2024195736,2021533244
出願日2024-11-08,2019-12-10
発明の名称PEG化された成長ホルモンアンタゴニスト
出願人モレキュラーテクノロジーズラボラトリーズエルエルシー
代理人個人
主分類A61K 47/60 20170101AFI20250218BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストまたは他の受容体アンタゴニストの使用に反応する疾患の治療に使用するための組成物を提供する。
【解決手段】ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストである組成物であって、前記ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストG120Kの1つまたは2つのアミノ酸がシステインに変異したヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストG120Kと、ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストG120K変異体の各置換システインに共役したポリエチレングリコール分子とを含む、組成物を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストであって、
ａ）配列ＩＤ番号：４のアミノ酸配列（配列ＩＤ番号：３のＤＮＡ配列）を有するヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストＧ１２０Ｋと、
ｂ）ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストＧ１２０Ｋ変異体の各置換されたシステインに共役したポリエチレングリコール分子と、を含み、
前記ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストＧ１２０Ｋの２つのアミノ酸がシステインに変異しているものであり、システインに変異した前記２つのアミノ酸が、Ｔ１４２およびＨ１５１であり、
システインに変異した前記２つのアミノ酸に共役した前記ポリエチレングリコール分子が、３つのカルボン酸アニオンをそれぞれ含む２つの４．５ｋＤａ分岐ポリエチレングリコールであり、前記ポリエチレングリコール分子が、段階的な有機化学によって調製され、実質的に純粋な単一化合物であり、
前記ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストが、ＳＴＡＴ－５リン酸化の刺激を定量比較のもとで５０％阻害するものである、ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニスト。
続きを表示（約 410 文字）【請求項２】
請求項１に記載のヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストにおいて、前記ポリエチレングリコール分子が、遊離のスルフヒドリル基に共役するためのマレイミド基を含む、ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニスト。
【請求項３】
請求項１に記載のヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストにおいて、前記ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストが、配列ＩＤ番号：２３からなる配列を有するＤＮＡ分子によってコード化され、前記ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストが、配列ＩＤ番号：２４からなるアミノ酸配列を有する、ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニスト。
【請求項４】
請求項１に記載のヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストにおいて、前記ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストの有効量は、ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストに反応する疾患または状態を治療するために使用される、ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニスト。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）の配列表が保存される。配列表は、２０１８年１２月１０日に作成されたＳＥＱＩＤＮＯＳ＿１＿２４＿ＳＴ２５．ｔｘｔというタイトルのＡＳＣＩＩテキスト（．ｔｘｔ）ファイルであり、サイズは３３ＫＢである。配列表は、本明細書に完全に記載されるように参照により組み込まれる。
続きを表示（約 3,800 文字）【背景技術】
【０００２】
当該発明は、一般的には、受容体アンタゴニストとして使用するための組成物に関し、より具体的には、非常に効果的な治療薬となる可能性を有する新規のヒト成長ホルモンアンタゴニストに関するものである。
【０００３】
ヒト成長ホルモンは、ソマトトロピン（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎ）またはソマトロピン（ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎ）としても知られており、ヒトおよび他の動物の成長、細胞の再製、および再生を刺激するペプチドホルモンである。成長ホルモンは、ある種の細胞にのみ特異的に作用するマイトジェンの一種であり、１９１アミノ酸の一本鎖ポリペプチドであり、下垂体前葉の側翼内のソマトトロピック細胞によって合成、貯蔵、分泌される。先端巨大症は、思春期に骨端板が閉じた後、下垂体前葉が成長ホルモン（ｈＧＨ）を過剰に分泌することで生じる症候群である。骨端板が閉じる前にｈＧＨが過剰に産生されると、結果として巨人症ｇｉｇａｎｔｉｓｍ（または巨人症ｇｉａｎｔｉｓｍ）となる。多くの疾患が下垂体のｈＧＨ産生量を増加させる可能性があるが、最も一般的なのは、異なるタイプの細胞（ソマトトロピン産生細胞ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｈｓ）に由来する下垂体腺腫と呼ばれる腫瘍である。先端巨大症は、最も一般的には中年期の成人に発症し、未治療の場合、重度の外見障害、合併症、早死にを引き起こす可能性がある。この病気は、その病態と進行の遅さから、初期の段階では診断が難しく、外見上の変化、特に顔の変化が顕著になるまで、何年も見過ごされることが多い。
【０００４】
受容体とは、通常、細胞の細胞膜表面に埋め込まれるタンパク質分子で、細胞外からの化学シグナルを受け取る。このような化学信号が受容体に結合すると、例えば、細胞の電気的な活動が変化するなど、何らかの形で細胞や組織に反応が起こる。この意味で、受容体とは、内因性の化学信号を認識し、それに応答するタンパク質分子である。ヒト成長ホルモンのようなアゴニストは、受容体に結合し、受容体を活性化して生物学的反応を引き起こす化学組成物である。アゴニストが作用をもたらすのに対し、アンタゴニストはアゴニストの作用を阻害し、インバースアゴニストはアゴニストとは逆の作用をもたらす。受容体アンタゴニストは、受容体に結合したときに、それ自体が生物学的反応を引き起こすのではなく、アゴニストが媒介する反応をブロックしたり、弱めたりするタイプの受容体リガンドや薬剤である。これらの組成物はブロッカーと呼ばれることもあり、例としてはαブロッカー、βブロッカー、カルシウムチャネルブロッカーなどがある。薬理学的には、アンタゴニストは同種の受容体に対して親和性はあるが有効性はなく、結合することで相互作用が阻害され、受容体におけるアゴニストまたはインバースアゴニストの機能が阻害される。アンタゴニストは、受容体の活性部位（オルトステリック）や他の部位（アロステリック）に結合することでその効果を媒介する。また、受容体の活性の生物学的調節に通常は関与していない特異な結合部位で相互作用することもある。アンタゴニストの活性は、アンタゴニスト－受容体複合体の寿命に応じて可逆的にも不可逆的にも変化し、それはアンタゴニスト－受容体結合の性質にも依存する。アンタゴニストの大部分は、受容体上の構造的に定義された結合部位において、内因性リガンドまたは基質と競合することでその効力を発揮する。定義上、アンタゴニストは、結合した受容体を活性化する効力を示さず、アンタゴニストは受容体を活性化する能力を維持しない。しかし、いったん結合すると、アンタゴニストは、アゴニスト、インバースアゴニスト、パーシャルアゴニストの機能を阻害する。
【０００５】
ペグビソマント（ｐｅｇｖｉｓｏｍａｎｔ）（ＳＯＭＡＶＥＲＴ（登録商標）で販売）のような成長ホルモン受容体アンタゴニストは、先端巨大症の治療に使用される。このような組成物は、先端巨大症の原因となる下垂体の腫瘍を手術や放射線で制御できず、ソマトスタチンアナログの使用がうまくいかない場合に使用される。ペグビソマントは、通常、水と混合して皮下に注射する粉末として送達される。
【０００６】
ＰＥＧ化とは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー鎖を、薬物、ペプチド、抗体フラグメント、または治療用タンパク質などの分子やマクロ構造に共有結合および非共有結合の両方で結合させるプロセスである。ＰＥＧ化は、通常、ＰＥＧの反応性誘導体を標的分子とインキュベートすることで達成され、分子サイズや分子電荷の変化など、物理化学的特性の変化をもたらす。これらの物理的・化学的な変化は、治療薬の全身的な保持力を高め、細胞受容体への治療部分の結合親和性に影響を与え、吸収と分布のパターンを変えることができる。ＰＥＧを薬剤や治療用タンパク質に共有結合させることで、薬剤を宿主の免疫系から「マスクする（ｍａｓｋ）」ことができ（すなわち、免疫原性や抗原性を低下させることができる）、薬剤の流体力学的サイズ（すなわち、溶液中のサイズ）を大きくすることで、腎クリアランスを低下させて循環時間を長くすることができる。また、ＰＥＧ化は、疎水性の薬物やタンパク質に水溶性を与えることができる。
【０００７】
ＰＥＧ化は、分子量を増加させることにより、未修飾の分子と比較して、以下のようないくつかの重要な薬理学的利点を付与することができる。例えば、（ｉ）薬物の溶解性の向上、（ｉｉ）有効性を低下させることなく、また潜在的に毒性を低下させて、投与回数を減らす、（ｉｉｉ）循環寿命の延長、（ｉｖ）薬物の安定性の向上、および（ｖ）タンパク質分解からの保護の強化である。また、ＰＥＧ化された薬剤には、以下のような商業的な利点：（ｉ）新しいデリバリーフォーマットや投与レジメンの機会、および（ｉｉ）既に承認された薬剤の特許期間の延長である。ＰＥＧは共役のため特に魅力的なポリマーであり、医薬用途に関連するＰＥＧ部位の特定の特性には以下：（ｉ）水溶性、（ｉｉ）溶液中での高い移動性、（ｉｉｉ）毒性がなく、免疫原性が低い、および（ｖ）体内での分布変化、を含む。
【０００８】
高分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をタンパク質に添加すると、腎臓による排泄のサイズ依存的な減少により、これらのタンパク質のインビボでの半減期が長くなることがこれまでに示されてきた。また、ＰＥＧの添加は、タンパク質の免疫原性を低下させ、凝集やプロテアーゼによる切断を減少させる（ＰａｓｕｔａｎｄＶｒｏｎｅｓｅ，２０１２；およびＰａｒｖｅｅｎａｎｄＳａｈｏｏ，２００６）。ホルモン、サイトカイン、抗体フラグメント、および酵素を含む複数の既知のＰＥＧ化タンパク質が治療用としてＵＳＦＤＡに承認される（Ｐａｓｕｔ，ａｎｄＶｅｒｏｎｅｓｅ，２０１２；Ａｌｃｏｎｃｅｌｅｔａｌ，２０１１；ａｎｄＫｌｉｎｇ，２０１３）。したがって、特にヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）受容体アンタゴニストまたは他の受容体アンタゴニストの使用に反応する疾患の治療に使用するための、ＰＥＧ化された治療薬のさらなる開発が現在必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
以下は、本発明の特定の例示的な実施形態の概要を提供するものである。この要約は、広範な概要ではなく、本発明の重要または重要な側面または要素を特定すること、またはその範囲を画定することを意図していない。しかし、本発明の説明および請求に使用される言語での不定冠詞の使用は、記載されたシステムを制限することを何ら意図していないことを理解されたい。むしろ、「ａ」または「ａｎ」の使用は、「少なくとも１つ」または「１またはそれ以上」を意味するように解釈されるべきである。当業者であれば理解できるように、本明細書で使用される一文字のアミノ酸略語は、ＩＵＰＡＣ形式に従う。
【００１０】
本発明の一態様によれば、ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストとして機能する第１の組成物または化合物が提供される。このヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストは、ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストＧ１２０Ｋを含み、前記ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストＧ１２０Ｋの１つのアミノ酸がシステインに変異するか、またはヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストＧ１２０Ｋの２つのアミノ酸がシステインに変異するものであり、システインに変異した前記１つのアミノ酸が、Ｎ９９、Ｔ１４２、およびＨ１５１からなる群から選択され、システインに変異した前記２つのアミノ酸が、Ｎ９９／Ｔ１４２、Ｎ９９／Ｈ１５１、およびＴ１４２／Ｈ１５１からなる群から選択される、ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストＧ１２０Ｋと、ヒト成長ホルモン受容体アンタゴニストＧ１２０Ｋ変異体の各置換されたシステインに共役されたポリエチレングリコール分子と、を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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