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公開番号2025026409
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-21
出願番号2024131226
出願日2024-08-07
発明の名称ホウ素薬剤用ホウ素粒子、その製造方法及びホウ素薬剤用ホウ素粒子を含む中性子捕捉療法用薬剤
出願人株式会社プロテリアル,国立大学法人京都大学,国立大学法人京都工芸繊維大学
代理人個人
主分類A61K 33/00 20060101AFI20250214BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】
ホウ素をホウ素薬剤中に含有して治療効率を向上できるとともに、製造コストの大幅な低減が可能であるホウ素中性子捕捉療法に用いられるホウ素薬剤用ホウ素粒子等を提供する。
【解決手段】
ホウ素中性子捕捉療法に用いられるホウ素薬剤用ホウ素粒子であって、このホウ素薬剤用ホウ素粒子は、ホウ素粒子の表面が窒化ホウ素層で覆われており、平均粒子径が10～300nmである。また、窒化ホウ素層の表面に生体親和性ポリマーである有機分子または高分子が修飾されているホウ素薬剤用ホウ素粒子である。
【選択図】図1

特許請求の範囲【請求項１】
ホウ素中性子捕捉療法に用いられるホウ素薬剤用ホウ素粒子であって、
前記ホウ素薬剤用ホウ素粒子は、ホウ素粒子の表面が窒化ホウ素層で覆われており、平均粒子径が１０～３００ｎｍであることを特徴とするホウ素薬剤用ホウ素粒子。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
前記ホウ素薬剤用ホウ素粒子の平均粒子径が５０～１００ｎｍであることを特徴とする請求項１に記載のホウ素薬剤用ホウ素粒子。
【請求項３】
前記窒化ホウ素層の表面に生体親和性ポリマーが修飾されていることを特徴とする請求項１記載のホウ素薬剤用ホウ素粒子。
【請求項４】
前記生体親和性ポリマーが、ポリグリセロールであることを特徴とする請求項３に記載のホウ素薬剤用ホウ素粒子。
【請求項５】
前記窒化ホウ素層は２層以上であることを特徴とする請求項１に記載のホウ素薬剤用ホウ素粒子。
【請求項６】
請求項１に記載のホウ素薬剤用ホウ素粒子の製造方法であって、
ホウ素粒子の表面が窒化ホウ素で被覆された窒化ホウ素被覆ホウ素粒子を含む原料を水に溶解し、混合液を得、前記混合液を超音波分散処理した後、遠心分離を行うことにより、平均粒子径が１０～３００ｎｍの窒化ホウ素被覆ホウ素粒子を抽出する工程を有することを特徴とするホウ素薬剤用ホウ素粒子の製造方法。
【請求項７】
窒化ホウ素被覆ホウ素粒子を含む原料と、生体親和性ポリマーとなる化学修飾用原料とを混合し、超音波分散後、撹拌しながら加熱保持してゲル状混合物を得る工程と、該ゲル状混合物を水で希釈した修飾混合液を超音波分散後、遠心分離することにより、未反応の前記化学修飾用原料および余剰な生体親和性ポリマーを除去する除去工程と、前記除去工程で残留した生体親和性ポリマーが表面に修飾された窒化ホウ素被覆ホウ素粒子を含む沈殿物を得る沈殿工程を前記平均粒子径が１０～３００ｎｍの窒化ホウ素被覆ホウ素粒子を抽出する工程の前に有することを特徴とする請求項６に記載のホウ素薬剤用ホウ素粒子の製造方法。
【請求項８】
前記化学修飾用原料がグリシドールであり、前記生体親和性ポリマーがポリグリセロールであることを特徴とする請求項７に記載のホウ素薬剤用ホウ素粒子の製造方法。
【請求項９】
前記沈殿物を回収し、回収した沈殿物を水で希釈して修飾混合液を得、前記修飾混合液に対して遠心分離を行う工程を繰り返して行うことを特徴とする請求項７または８に記載のホウ素薬剤用ホウ素粒子の製造方法。
【請求項１０】
請求項１～５のいずれか一項に記載のホウ素薬剤用ホウ素粒子を含む中性子捕捉療法用薬剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホウ素中性子捕捉療法に用いられる、ホウ素薬剤用ホウ素粒子、その製造方法及びホウ素薬剤用ホウ素粒子を含む中性子捕捉療法用薬剤に関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
ホウ素中性子捕捉療法（以下、ＢＮＣＴ:ＢｏｒｏｎＮｅｕｔｒｏｎＣａｐｔｕｒｅＴｈｅｒａｐｙと称することがある。）は、脳腫瘍の治療法として臨床的に応用されている手法である。本手法は、腫瘍部位に中性子捕捉能が高いホウ素（主として
１０
Ｂ）を集積させ、そこに中性子を照射することにより起こる核反応が腫瘍細胞の大きさ程度しか到達しないことを利用したものであり、腫瘍細胞のみを選択的に死滅させることが可能な手法である。また本手法は、脳腫瘍のように染み込むように大きくなる腫瘍部位に特に有効であり、予後が良好な手法として知られている。また、本手法は、脳腫瘍以外にも手術が難しい部位（例えば頭頸部、脾臓、膵臓）に発生した腫瘍にも適用が検討され、予後が悪いと言われる膀胱上皮ガンなどにも適用が検討されている。
【０００３】
このＢＮＣＴに用いられるホウ素薬剤には、(１)ホウ素原子（中性捕捉能をもつ同位体
１０
Ｂ）を多く含有すること、(２)腫瘍細胞に選択的に集積すること、(３)低毒性であること、等が必要とされており、現在臨床で使われているホウ素薬剤としては、アミノ酸のフェニルアラニンにホウ素原子が結合した分子中に１個のホウ素原子を含有するＢＰＡ（ｂｏｒｏｎ－ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）と、ホウ素原子がカゴ型に配列した分子中に１２個のホウ素原子を含有するＢＳＨ（ｍｅｒｃａｐｔｏｕｎｄｅｃａｈｙｄｒｏｄｏｄｅｃａｂｏｒａｔｅ）の２種類の化合物が知られている。
【０００４】
また、ＢＮＣＴに用いられるホウ素薬剤は、性能向上を目指して多くの研究が進められており、炭化ホウ素ナノ粒子（特許文献１）、ホウ素同位体を含有するナノシリカ粒子（特許文献２）、ホウ素化合物を内包するカーボンナノホーン（特許文献３）等、
１０
Ｂを含有する粒子をホウ素薬剤にする例が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
特開２００８－２６６１２６号公報
特開２０１９－１６３２２９号公報
国際公開第２０１５／１５６３８５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＢＮＣＴの治療効率向上のためには、腫瘍細胞中のホウ素濃度をより高める必要があり、より高濃度のホウ素を含有するホウ素薬剤が求められている。
【０００７】
しかし、アミノ酸輸送体を介して細胞内に取り込まれるＢＰＡは、腫瘍細胞内に大量に滞留させることが難しく、１分子当りに１個のホウ素原子しか有していないことから、腫瘍細胞内に必要なホウ素を送達、滞留させるには大量の投与が必要になり、患者の負担が大きくなるという課題があった。
一方、ＢＳＨは１分子当り１２個のホウ素原子を含有しているが、細胞膜を透過して細胞内に入ることができない。その為、ＢＳＨが腫瘍組織の脆弱な血管から漏れ出して間質液に入り、細胞周囲に貯留される結果となり、中性子照射して発生する２次粒子が細胞核まで届くことが難しく、十分な殺傷効果が得られないという課題があった。
【０００８】
また、
１０
Ｂの天然同位体存在比は約２０％であるが、現在使用されているホウ素薬剤は
１０
Ｂの存在比を１００％に濃縮した物質を用いており、それだけホウ素薬剤の製造に大きなコストがかかるという課題があった。
【０００９】
そこで、本発明は、ホウ素中性子捕捉療法に用いて治療効率を向上できるホウ素薬剤用ホウ素粒子、製造コストの大幅な低減が可能であるホウ素薬剤用ホウ素粒子の製造方法、及びホウ素薬剤用ホウ素粒子を含む中性子捕捉療法用薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の発明は、ホウ素中性子捕捉療法に用いられるホウ素薬剤用ホウ素粒子であって、前記ホウ素薬剤用ホウ素粒子は、ホウ素粒子の表面が窒化ホウ素層で覆われており、平均粒子径が１０～３００ｎｍである。
（【００１１】以降は省略されています）

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