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公開番号2025020109
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-12
出願番号2024169857,2021512631
出願日2024-09-30,2019-09-09
発明の名称リンパ系疾患の診断および治療のための組成物および方法
出願人ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィア,THE CHILDREN’S HOSPITAL OF PHILADELPHIA
代理人個人
主分類C12Q 1/6827 20180101AFI20250204BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】リンパ管異常の診断および治療のための組成物および方法を提供する。
【解決手段】ヒトの患者のリンパ異常を診断する方法であって、a)前記患者から核酸を含む生体試料を取得する工程と、b)前記核酸をアッセイする工程であって、i)PTPN11、KRAS、BRAF、SOS1、ITGA9、RASA1、RAF1、RIT1、PEIZO1、EPHB4、NF1、ARAFおよびCBLの1またはそれ以上に一塩基変異(SNV)が存在するか、またはii)PTPN11、KRAS、BRAF、SOS1、ITGA9、RASA1、RAF1、RIT1、PEIZO1、EPHB4、NF1、ARAFおよびCBLの1またはそれ以上のSNVと連鎖不平衡状態にあるSNVが存在するか、を決定するために前記核酸をアッセイする工程と、およびc)i)またはii)のSNVが存在する場合、前記患者をリンパ系異常と診断する工程と、を含む方法である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒトの患者のリンパ異常を診断する方法であって、
ａ）前記患者から核酸を含む生体試料を取得する工程と、
ｂ）前記核酸をアッセイする工程であって、
ｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、ＡＲＡＦおよびＣＢＬの１またはそれ以上に一塩基変異（ＳＮＶ）が存在するか、または
ｉｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、ＡＲＡＦおよびＣＢＬの１またはそれ以上のＳＮＶと連鎖不平衡状態にあるＳＮＶが存在するか、
を決定するために前記核酸をアッセイする工程と、および
ｃ）ｉ）またはｉｉ）のＳＮＶが存在する場合、前記患者をリンパ系異常と診断する工程と、
を含む方法。
続きを表示（約 2,700 文字）【請求項２】
ヒトの患者のリンパの異常を診断する方法であって、
ａ）ヒトの患者から遺伝子型の配列情報を取得する工程と、
ｂ）前記配列情報から決定する工程であって、
ｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、ＡＲＡＦ、ＣＢＬの１またはそれ以上に一塩基変異（ＳＮＶ）が存在するか、または
ｉｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、ＡＲＡＦおよびＣＢＬの１またはそれ以上のＳＮＶと連鎖不平衡状態にあるＳＮＶが存在するか、
を前記配列情報から決定する工程と、および
ｃ）ｉ）またはｉｉ）のＳＮＶが存在する場合、前記患者をリンパ系異常と診断する工程と、
を含む方法。
【請求項３】
ヒトの患者のリンパ異常を治療する方法であって、
ａ）前記患者から核酸を含む生体試料を取得する工程と、
ｂ）前記核酸をアッセイする工程であって、
ｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、ＡＲＡＦおよびＣＢＬの１またはそれ以上に一塩基変異（ＳＮＶ）が存在するか、または
ｉｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、ＡＲＡＦ、およびＣＢＬの１またはそれ以上のＳＮＶと連鎖不平衡状態にあるＳＮＶが存在するか、
を決定するために前記核酸をアッセイする工程と、および
ｃ）ｉ）またはｉｉ）の１またはそれ以上のＳＮＶを有すると同定された前記患者に、前記リンパ系異常の治療に適した１またはそれ以上の薬剤を投与し、それによって前記リンパ系異常を治療する工程と、
を含む方法。
【請求項４】
ヒトの患者のリンパ異常を治療する方法であって、
ａ）ヒトの患者から遺伝子型の配列情報を取得する工程と、
ｂ）前記配列情報から決定する工程であって、
ｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、ＡＲＡＦ、ＣＢＬの１またはそれ以上の一塩基変異（ＳＮＶ）が存在するか、または
ｉｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、ＡＲＡＦ、およびＣＢＬの１またはそれ以上のＳＮＶと連鎖不平衡状態にあるＳＮＶが存在するか、
を前記配列情報から決定する工程と、および
ｃ）ｉ）またはｉｉ）の１またはそれ以上のＳＮＶを有すると同定された前記患者に、リンパ系異常の治療に適した１またはそれ以上の薬剤を投与し、それによって前記リンパ系異常を治療する工程と、
を含む方法。
【請求項５】
請求項３または４記載の方法において、前記リンパ異常の治療に適した前記薬剤が、１）ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤、２）表１および２に記載の薬剤／阻害剤、３）ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤と表１および２に記載の１またはそれ以上の薬剤／阻害剤の組み合わせ、および／または４）１）ｍＴＯＲ阻害剤および／またはＰＩＫ３Ｋ阻害剤、および２）１またはそれ以上のＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤の組み合わせである、方法。
【請求項６】
請求項３～５のいずれか１項に記載の方法において、前記薬剤が、表１または表２に記載の阻害剤、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項７】
請求項１～６のいずれか１項に記載の方法において、前記ＳＮＶが、少なくとも１つの
ａ）ＰＴＮ１１のｃ．１５０４Ｔ>Ｇ：ｐＳ５０２Ａ、Ｃ１５１０Ａ>Ｇ：ｐＭ５０４Ｖ、およびｃ．１５０７Ｇ>Ｃ：ｐＧ５０３Ｒと、
ｂ）ＫＲＡＳのｃ．３５Ｇ>Ａ：ｐＧ１２Ｄと、
ｃ）ＢＲＡＦのｃ．１４０３Ｔ>Ｃ：ｐＦ４６８Ｓおよびｃ．２１２８－Ｇ>Ｔと、
ｄ）ＳＯＳ１のｃ．２５３６Ｇ>Ａ：ｐＥ８４６Ｋと、
ｅ）ＩＴＧＡ９のｃ．１２３６＋４Ａ>Ｇおよびｃ．２８９Ｔ>Ｇ：ｐ．Ｃ９７Ｇと、
ｆ）ＲＡＳＡ１のｃ．４７５＿４７６ｄｅｌ：ｐ．（Ｌ１５９Ｇｆｓ
＊
２０）およびｃ．２２４６Ｇ>Ｃｐ．Ｒ７４９Ｐと、
ｇ）ＲＡＦ１のｃ．４３３Ａ>Ｃ：ｐ．Ｔ１４５Ｐと、
ｈ）ＲＩＴ１のｃ．２７０Ｇ>Ｔ：ｐ．Ｍ９０Ｉと、
ｉ）ＰＩＥＺ０１のｃ．７２８９Ｃ>Ｔ：ｐ．Ｐ２４３０Ｌと、
ｊ）ＥＰＨＢ４のｃ．２２８８Ｇ>Ａ：ｐ．Ｒ７６３Ｑおよびｃ．２６５４Ａ>Ｇ：ｐ．Ｋ８８５Ｒと、
ｋ）ＮＦ１のｃ．１０３４＿１０４３ｄｅｌ：ｐ．（Ｌ３４５Ｐｆｓ
＊
２８と、
ｌ）ＣＢＬのｃ．１０９６－１Ｇ>Ｔおよびｃ．２３２２Ｔ>Ｇ：ｐ．Ｙ７７４
＊
と、
ｍ）ＡＲＡＦのｃ．６４０Ｔ>ｃ：ｐＳ２１４Ｐと、および
ｎ）１またはそれ以上のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）と、ｊ）、ｋ）、ｌ）、およびｍ）と連鎖不平衡状態にあるＳＮＶと、
から選択される、方法。
【請求項８】
ヒト患者のリンパ異常を治療する方法であって、１）ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤、２）表１および２に記載の薬剤／阻害剤、３）ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤と表１および２に記載の１またはそれ以上の薬剤／阻害剤の組み合わせ、および／または４）１）ｍＴＯＲ阻害剤および／またはＰＩＫ３Ｋ阻害剤、および２）１またはそれ以上のＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤の組み合わせ、から選択される薬剤の有効量を投与する工程を含み、それにより前記リンパ異常を治療する、方法。
【請求項９】
請求項１～８のいずれか１項に記載の方法において、前記リンパ管異常が、リンパ管の異常形成および／または組織の過成長によって特徴づけられる、方法。
【請求項１０】
請求項１～９のいずれか１項に記載の方法において、前記リンパ系異常が、リンパ管腫症（ＬＡＭ）である、方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年９月７日に出願された米国仮出願第６２／７２８，４４４号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により完全に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,100 文字）【０００２】
本発明は、遺伝学、個別化医療、およびリンパ系奇形の分野に関するものである。具体的には、リンパ管腫症やその他の汎発性リンパ系奇形（ＧＬＡ）に関連する症状を改善するための新たな遺伝子標的および治療レジメンを提供する。
【背景技術】
【０００３】
本明細書中では、本発明に関連する技術の状況を説明するために、いくつかの出版物や特許文献を引用する。これらの引用文献は、すべてが記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
リンパ系は、体液の循環を維持し、病気から体を守り、小腸で食事の脂肪を吸収するという極めて重要な役割を果たす（１）。複雑なリンパ系異常は、リンパ管の異常な形成と組織の過剰増殖を特徴とする。患者さんはしばしば重複した症状を呈し、重篤な肺疾患に至ることもある（２、３）。リンパ管異常症の例としては、全身性リンパ管異常症（ＧＬＡ）、リンパ管拡張症、および胆汁貯留（心膜、胸膜、腹膜）などがある。複雑なリンパ管異常症の研究は、診断に大きな困難を伴うため、分類や命名法に一貫性がないことが障害となっている（３－６）。複雑なリンパ系異常の分子遺伝学的な病因はあまり理解されていないが、リンパ系の先天性奇形には関連した遺伝学的な病因があるようだ（７－９）。実際、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲおよびＲａｓ／ＭＡＰＫ経路に集約される遺伝子には、生殖細胞変異と体細胞変異の両方が確認される（１、８）。
【０００５】
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲおよびＲａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の乱れや異常は、成熟したリンパ管ネットワークを構築する際の正常な拡張とリモデリングを損なうことが示されており、そのような乱れはリンパ管疾患と関連する。ＡＫＴ１およびＰＩＫ３ＣＡの機能変異の獲得は、哺乳類ラパマイシン標的複合体１（ｍＴＯＲＣ１）活性の上昇をもたらし、Ｐｒｏｔｅｕｓ症候群（ＯＭＩＭ１７６９２０）、ＣＬＯＶＥＳ症候群（ＯＭＩＭ６１２９１８）、Ｋｌｉｐｐｅｌ－Ｔｒｅｎａｕｎａｙ－Ｗｅｂｅｒ症候群（ＯＭＩＭ１４９０００）などの症候群の一部を構成するリンパ管奇形の患者で確認される（９－１１）。ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＳ１、およびＲＡＳＡ１の変異により、ＲＡＳ経路の活性が制御されなくなり、ヌーナン症候群（ＯＭＩＭ１６３９５０）、コステロ症候群（ＯＭＩＭ２１８０４０）、心筋梗塞症候群（ＯＭＩＭ１１５１５０）、および毛細血管奇形－動静脈奇形（ＣＭ－ＡＶＭ）症候群（ＯＭＩＭ６０８３５４）などでリンパ浮腫やリンパ管拡張症を引き起こす（１２－１７）。
【０００６】
しかし、リンパ管腫症／リンパ管拡張症（ＬＡＭ）、汎発性リンパ管異常（ＧＬＡ）、胸水などのリンパ系疾患やリンパ系異常の患者を特定するための遺伝子バイオマーカーや、これらの疾患に関連する遺伝子マーカーを標的とした治療法は不足している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明の一実施形態では、ヒトの患者のリンパ異常を診断する方法が提供される。例示的な方法は、患者から核酸を含む生物学的サンプルを取得する工程と、ｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、ＣＢＬ、およびＡＲＡＦの１またはそれ以上の一塩基変異（ＳＮＶ）が存在するか、またはｉｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、ＣＢＬ、およびＡＲＡＦのうち１またはそれ以上のＳＮＶと連鎖不平衡状態にあるＳＮＶが存在するかを判断するために核酸をアッセイする工程と、およびｉ）またはｉｉ）のＳＮＶが存在する場合に、患者をリンパ異常と診断する工程を含む。別の態様では、ヒト患者のリンパ系異常を診断する方法であって、ヒト患者から遺伝子型配列情報を取得する工程と、ｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、ＣＢＬ、およびＡＲＡＦの１またはそれ以上の一塩基変異（ＳＮＶ）が存在するか、またはｉｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、ＣＢＬ、およびＡＲＡＦのうち１またはそれ以上のＳＮＶと連鎖不平衡状態にあるＳＮＶが存在するかを配列情報から判断する工程と、およびｉ）またはｉｉ）のＳＮＶが存在する場合、患者をリンパ系異常と診断する工程とを含む。
【０００８】
本発明はまた、ヒトの患者のリンパ異常を治療する方法を提供する。例示的な方法は、患者から核酸を含む生物学的試料を取得する工程と、ｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、およびＣＢＬのうちの１またはそれ以上の一塩基変異（ＳＡＮＶ）が存在するか、またはｉｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、およびＣＢＬのうちの１またはそれ以上のＳＮＶと連鎖不平衡にあるＳＮＶが存在するかを判断するために核酸をアッセイする工程と、ｉ）またはｉｉ）の１またはそれ以上のＳＮＶを有すると同定された患者に、前記リンパ異常の治療に適した１またはそれ以上の薬剤を投与し、それによってリンパ異常を治療する工程を含む。本方法の代替実施形態では、患者から遺伝子型情報を取得する工程と、ｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、およびＣＢＬのうち１またはそれ以上の一塩基変異（ＳＮＶ）が存在するか、またはｉｉ）ＰＴＰＮ１１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ１、ＩＴＧＡ９、ＲＡＳＡ１、ＲＡＦ１、ＲＩＴ１、ＰＥＩＺＯ１、ＥＰＨＢ４、ＮＦ１、およびＣＢＬのうち１またはそれ以上の一塩基変異と連鎖不平衡状態にあるＳＮＶが存在するかを判断するためにアッセイする工程と、ｉ）またはｉｉ）の１またはそれ以上のＳＮＶを有すると同定された患者に、前記リンパ異常の治療に適した１またはそれ以上の薬剤を投与し、それによってリンパ異常を治療する工程とを含む。本方法の代替実施形態では、遺伝子型情報が患者から取得される。
【０００９】
特定の実施形態では、リンパ異常は、リンパ管の異常形成および／または組織の過成長を特徴とする。他の実施形態では、リンパ系異常は、リンパ管腫症（ＬＡＭ）である。別の実施形態では、リンパ系異常は、汎発性リンパ系異常（ＧＬＡ）である。リンパ異常は、心嚢液、胸膜液、または腹膜液を含む、乳び滲出液（ｃｈｙｌｏｕｓｅｆｆｕｓｉｏｎｓ）を特徴とし得る。
【００１０】
診断方法は、生物学的サンプルでの検出後に、ＳＮＶを特定するレポートを生成する工程をさらに含むことができる。上述の治療方法は、当該方法で特定されたＳＮＶに基づき、リンパ異常に対する推奨される治療法（複数可）を特定する報告書を生成する工程をさらに含むことができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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