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公開番号2025016532
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024182545,2023005159
出願日2024-10-18,2016-05-25
発明の名称抗CD19抗体およびブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせ、およびその使用
出願人インサイトコーポレイション
代理人弁理士法人北青山インターナショナル
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250128BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および/または急性リンパ芽球性白血病の処置のための、抗CD19抗体およびブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤の医薬品の組み合わせを提供する。
【解決手段】配列SYVMH(配列番号1)のHCDR1領域、配列NPYNDG(配列番号2)のHCDR2領域、配列GTYYYGTRVFDY(配列番号3)のHCDR3領域、配列RSSKSLQNVNGNTYLY(配列番号4)のLCDR1領域、配列RMSNLNS(配列番号5)のLCDR2領域および配列MQHLEYPIT(配列番号6)のLCDR3領域を含む、CD19に特異的な抗体と、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤とを含む相乗効果のある組み合わせにおいて、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および/または急性リンパ芽球性白血病の処置に使用されることを特徴とする、相乗効果のある組み合わせである。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む、ＣＤ１９に特異的な抗体と、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤とを含む相乗効果のある組み合わせにおいて、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置に使用されることを特徴とする、相乗効果のある組み合わせ。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
請求項１に記載の組み合わせにおいて、前記抗体は、配列
TIFF
2025016532000029.tif
20
170
の可変重鎖、および配列
TIFF
2025016532000030.tif
16
170
の可変軽鎖を含むことを特徴とする組み合わせ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組み合わせにおいて、前記抗体は、配列
TIFF
2025016532000031.tif
42
170
の重鎖定常ドメインを含むことを特徴とする組み合わせ。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記抗体は、配列
TIFF
2025016532000032.tif
16
170
の軽鎖定常ドメインを含むことを特徴とする組み合わせ。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、ＣＤ１９に特異的な前記抗体および前記ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤は、別々に投与されることを特徴とする組み合わせ。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤は、ＣＤ１９に特異的な前記抗体の投与前に投与されることを特徴とする組み合わせ。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、ＣＤ１９に特異的な前記抗体および前記ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤は、同時に投与されることを特徴とする組み合わせ。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、ＣＤ１９に特異的な前記抗体および前記ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤は、患者において両方の薬剤が同時に有効であるときに投与されることを特徴とする組み合わせ。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤は、イブルチニブであることを特徴とする組み合わせ。
【請求項１０】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、慢性リンパ球性白血病の前記処置に使用されることを特徴とする組み合わせ。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置のための、抗ＣＤ１９抗体およびブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤の医薬品の組み合わせに関する。
続きを表示（約 4,600 文字）【背景技術】
【０００２】
Ｂ細胞は、液性免疫反応において大きい役割を果たすリンパ球である。Ｂ細胞は、ほとんどの哺乳動物の骨髄で産生され、循環血中のリンパ球プールの５～１５％に相当する。Ｂ細胞の主な機能は、様々な抗原に対する抗体を作ることであり、Ｂ細胞は適応免疫系の本質的な成分である。
【０００３】
免疫系の調節におけるその決定的な役割のため、Ｂ細胞の調節異常は、リンパ腫および白血病などの種々の障害に関連する。これらには、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。
【０００４】
ＮＨＬは、リンパ球から生じる不均一な悪性腫瘍である。米国（Ｕ．Ｓ．）における発生率は年間６５，０００人、死亡率は約２０，０００人と推定される（ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，２００６；およびＳＥＥＲＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ）。本疾患はすべての年齢で起こる可能性があり、通常の発症は４０歳を超える成人から始まり、発生率は年齢と共に増加する。ＮＨＬは、リンパ節、血液、骨髄および脾臓に蓄積するリンパ球のクローン増殖を特徴とするが、主要な臓器の何れも関係し得る。病理学者および臨床医により使用される現在の分類体系は、ＮＨＬを前駆体および成熟Ｂ細胞新生物または成熟Ｔ細胞新生物にまとめた、腫瘍の世界保健機関（ＷＨＯ）分類（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｕｒｓ）である。ＰＤＱは、現在、臨床試験への組み入れのためＮＨＬを低悪性度（ｉｎｄｏｌｅｎｔ）または高悪性度（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）に分類している。低悪性度ＮＨＬ群は、主に濾胞性亜型、小リンパ球性リンパ腫、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）および辺縁帯からなり、低悪性度は、新たに診断されたＢ細胞ＮＨＬ患者の約５０％を包含する。高悪性度ＮＨＬは、主にびまん性大細胞型Ｂ細胞（ＤＬＢＬ、ＤＬＢＣＬまたはＤＬＣＬ）（新たに診断された全患者の４０％がびまん性大細胞を有する）、バーキット細胞およびマントル細胞と組織学的に診断された患者を含む。ＮＨＬの臨床経過はばらつきが大きい。臨床経過の主要な決定因子は、組織学的サブタイプである。大部分の低悪性度型のＮＨＬは、不治の疾患と考えられる。患者は、最初に化学療法または抗体療法の何れかに反応するが、大部分は再発する。これまでの研究からは、早期介入による生存期間の改善が立証されていない。無症候性患者では、患者が症状を示すようになるか、または疾患の進行速度が加速していると思われるまで「経過観察を行う（ｗａｔｃｈａｎｄｗａｉｔ）」ことが容認される。本疾患は、時間経過と共により高悪性度の組織型に変化することがある。生存期間中央値は８～１０年であり、低悪性度患者は、多くの場合、その疾患の処置段階において３つ以上の処置を受ける。症状を示す低悪性度ＮＨＬ患者の初期処置は、歴史的に併用化学療法であった。最も多く使われている薬として、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（ＣＶＰ）；またはシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（ＣＨＯＰ）が挙げられる。患者の約７０％～８０％は、それらの初期化学療法に反応し、寛解の期間は２～３年程度持続する。最終的に患者の大半が再発する。抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブの発見および臨床使用により、反応率および生存率が著しく改善されている。大部分の患者の現在の標準治療は、リツキシマブ＋ＣＨＯＰ（Ｒ－ＣＨＯＰ）またはリツキシマブ＋ＣＶＰ（Ｒ－ＣＶＰ）である。インターフェロンがアルキル化剤と併用してＮＨＬの初期処置として承認されているが、米国では使用が限定される。リツキシマブ療法は、いくつかのタイプのＮＨＬにおいて有効であることが示されており、現在低悪性度（濾胞性リンパ腫）および高悪性度ＮＨＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の両方の第１選択治療として承認されている。しかしながら、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）には、一次耐性（再発した低悪性度患者で５０％の奏効）、獲得耐性（再処置時の奏効率５０％）、稀な完全奏効（再発した母集団で完全奏効率２％）、および再発パターンの継続を含め、かなりの限界がある。最後に、多くのＢ細胞はＣＤ２０を発現せず、したがって多くのＢ細胞障害は抗ＣＤ２０抗体療法を用いて処置できない。
【０００５】
ＮＨＬに加えて、Ｂ細胞の調節異常に起因するいくつかのタイプの白血病が存在する。慢性リンパ球性白血病（「慢性リンパ性白血病」または「ＣＬＬ」とも呼ばれる）は、Ｂリンパ球の異常蓄積により引き起こされる成人白血病の一種である。ＣＬＬでは、悪性リンパ球は正常かつ成熟しているように見えることがあるが、効率的に感染に対処することができない。ＣＬＬは、成人における白血病の最も一般的な形態である。男性の方が女性よりもＣＬＬを２倍発症しやすい。しかしながら、重要な危険因子は年齢である。新規症例の７５％超が５０歳を超える患者で診断される。毎年１０，０００例超が診断され、死亡数は年間ほぼ５，０００例である（ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，２００６；およびＳＥＥＲＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ）。ＣＬＬは不治の疾患であるが、ほとんどの場合にゆっくりと進行する。ＣＬＬの多くの人は、何年間も通常の活動的な生活を送る。初期ＣＬＬは、一般に、その発症が遅いために処置されない。早期介入により生存時間または生活の質が改善されないと考えられるからである。代わりに、その状態が時間経過と共にモニターされる。初期のＣＬＬ処置は、正確な診断および疾患の進行に応じて様々である。ＣＬＬ療法に使用される薬は数十存在する。併用化学療法レジメン、たとえばＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブ）、およびＢＲ（イブルチニブおよびリツキシマブ）は、新たに診断されたＣＬＬおよび再発したＣＬＬの両方に効果的である。同種異系骨髄（幹細胞）移植は、そのリスクのためにＣＬＬの第１選択治療として使用されることが稀である。
【０００６】
もう１つのタイプの白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）であり、急性リンパ性白血病とも呼ばれる。ＡＬＬは、骨髄における悪性の幼若白血球（リンパ芽球とも呼ばれる）の過剰産生および連続的増殖を特徴とする。「急性」は、循環血中のリンパ球（「芽球」）が未分化、未成熟状態であること、および疾患が急速に進行し、処置しないまま放置した場合、平均余命が数週間～数カ月であることを指す。ＡＬＬは小児期に最も多く見られ、発生率のピークは４～５歳である。１２～１６歳の小児は、他の年齢の小児よりＡＬＬで死亡しやすい。現在、小児ＡＬＬの少なくとも８０％は治癒可能と考えられる。診断される症例は毎年４，０００例未満であり、死亡数は年間ほぼ１，５００である（ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，２００６；およびＳＥＥＲＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ）。
【０００７】
ヒトＣＤ１９分子は、以下に限定されるものではないが、プレＢ細胞、発生初期のＢ細胞｛すなわち、未成熟Ｂ細胞）、最終分化を経て形質細胞となる成熟Ｂ細胞、および悪性Ｂ細胞など、ヒトＢ細胞の表面上に発現する構造的に異なる細胞表面受容体である。ＣＤ１９は、大部分のプレＢ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、通常の急性リンパ性白血病、および一部のヌル細胞型急性リンパ芽球性白血病に発現する（Ｎａｄｌｅｒｅｔａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３１：２４４－２５０（１９８３），Ｌｏｋｅｎｅｔａｌ，Ｂｌｏｏｄ，７０：１３１６－１３２４（１９８７），Ｕｃｋｕｎｅｔａｌ，Ｂｌｏｏｄ，７１：１３－２９（１９８８），Ａｎｄｅｒｓｏｎｅｔａｌ，１９８４．Ｂｌｏｏｄ，６３：１４２４－１４３３（１９８４），Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ，１８：３８５－３９７（１９９５））。形質細胞上のＣＤ１９の発現から、ＣＤ１９が多発性骨髄腫、形質細胞腫、ワルデンシュトレーム腫瘍などの分化したＢ細胞腫瘍上に発現し得ることがさらに示唆される（Ｇｒｏｓｓｂａｒｄｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ，１０２：５０９－１５（１９９８）；Ｔｒｅｏｎｅｔａｌ，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ，３０：２４８－５２（２００３））。
【０００８】
したがって、ＣＤ１９抗原は、非ホジキンリンパ腫（本明細書に記載の各サブタイプを含む）、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置における免疫療法の標的となる。
【０００９】
いくつかのＣＤ１９療法が示されてきた。ＣＤ３－ζおよび４－ＢＢ共刺激ドメインの両方を含む抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞が進行ＣＬＬの３患者に投与された。その全体を援用するＫａｌｏｓｅｔａｌ．，ＴｃｅｌｌｓｗｉｔｈＣｈｉｍｅｒｉｃＡｎｔｉｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒｓＨａｖｅＰｏｔｅｎｔＡｎｔｉｔｕｍｏｒＥｆｆｅｃｔｓａｎｄＣａｎＥｓｔａｂｌｉｓｈＭｅｍｏｒｙｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｄｖａｎｃｅｄＬｅｕｋｅｍｉａ，ＳｃｉｅｎｃｅＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，ｎｏ．９５（１０Ａｕｇｕｓｔ２０１１）。その全体を援用するＳａｄｅｌａｉｎｅｔａｌ．，Ｔｈｅｐｒｏｍｉｓｅａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｐｉｔｆａｌｌｓｏｆｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，ｖｏｌ．２１，ｎｏ．２，２Ａｐｒｉｌ２００９にも、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）が記載されている。しかしながら、Ｋａｌｏｓｅｔａｌ．もＳａｄｅｌａｉｎｅｔａｌ．も、本明細書に例示されるようなブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤と併用した、ＣＤ１９に特異的な抗体を記載していない。
【００１０】
非特異的Ｂ細胞リンパ腫におけるＣＤ１９抗体の使用は、何れもその全体を援用する国際公開第２００７０７６９５０号パンフレット（米国特許第２００７１５４４７３号明細書）において、考えられる併用相手の長いリスト内でイブルチニブの粗略な言及と共に考察されているが、本明細書に例示される抗体を教示しておらず、また本明細書に例示されるような非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置における組み合わせの相乗効果も示唆していない。
（【００１１】以降は省略されています）

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