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公開番号2025015734
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-30
出願番号2024200647,2021535490
出願日2024-11-18,2019-08-29
発明の名称皮内適用のための新規局所製剤およびその使用
出願人アークティックセラピューティクス,リミティドライアビリティカンパニー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/445 20060101AFI20250123BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明は、ドネペジルの局所製剤を含む組成物、および経皮適用のためのその使用を提供する。
【解決手段】本発明の態様は、被験者にドネペジルを皮内的に送達するため(すなわち、薬物の皮膚内保持のため)局所投与用に処方された組成物を包含する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
ドネペジルを皮内に送達するために局所投与用に調製された組成物であって、
（ｉ）ドネペジルまたはドネペジルＨＣｌ、
（ｉｉ）約５重量％～約４０重量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－オール、
（ｉｉｉ）パルミチン酸イソプロピル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸（Ｃ１０）トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、約５重量％～約１５重量％の脂肪酸エステル、および
（ｉｖ）エタノール、セチルアルコール及びそれらの組合せからなる群から選択される、約４重量％～約５０重量％の一価アルコール、
を含む組成物。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
（ｖ）ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１４５０及びＰＥＧ６００からなる群から選択される少なくとも１つのポリエチレングリコール、ここで前記少なくとも１つのポリエチレングリコールは、低分子量ポリエチレングリコールである、
を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－オールに加えて少なくとも２つの一価アルコールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
末端ヒドロキシル基の代わりに少なくとも１つの末端アルコキシ基を有する、ジ－、オリゴ－またはポリ－エチレングリコールから成る群より選択された少なくとも２つのグリコールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、溶媒中のドネペジルの組成物により提供されるものの２倍である、経皮的に提供されるドネペジルの量に関するドネペジルの皮内濃度を送達する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物がドネペジル、エタノール、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１４５０およびＰＥＧ６００から成る群より選択された少なくとも２つのＰＥＧ、２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－オール、およびパルミチン酸イソプロピルを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
３％の量でヒドロキシプロピルセルロースを更に含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ドネペジルが０．５％～１．５％（重量／重量）の量で存在し、エタノールが３０％～４０％の量で存在し、ＰＥＧ４００が１６％～２６％の量で存在し、ＰＥＧ１４５０またはＰＥＧ６００のいずれか一方が５％の量で存在し、２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－オールが２０％～３０％の量で存在し、そしてパルミチン酸イソプロピルが５％の量で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
ドネペジルが１％（重量／重量）の量で存在し、エタノールが４０％の量で存在し、ＰＥＧ４００が１６％の量で存在し、ＰＥＧ６００が５％の量で存在し、２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－オールが３０％の量で存在し、そしてパルミチン酸イソプロピルが５％の量で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
ドネペジルが１％（重量／重量）の量で存在し、エタノールが４０％の量で存在し、ＰＥＧ４００が２６％の量で存在し、ＰＥＧ６００が５％の量で存在し、２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－オールが２０％の量で存在し、そしてパルミチン酸イソプロピルが５％の量で存在する、請求項６に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
〔関連出願への相互参照〕
本出願は、2018年８月31日出願の米国仮出願第62/725,653号に対する優先権を主張し、その出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,000 文字）【背景技術】
【０００２】
アセチルコリンは、中枢神経系（CNS）の外側にある多種多様な細胞に存在することがますます認識されてきている典型的な神経伝達物質である。アセチルコリンは線維芽細胞、メラニン形成細胞、内皮細胞および免疫系細胞において生産されることが示されている。アセチルコリンは、２つのクラスの受容体、すなわちニコチン性アセチルコリン受容体とムスカリン性受容体を介して細胞に作用して、そこでその細胞の多様な細胞機能を変化させることができる。ニコチン性アセチルコリン受容体は、５つのサブユニット：α３、α５、β２、β４サブユニット、およびα７サブユニット、により形成されるリガンドゲート型イオンチャネルであり、それら自身の機能的ニコチン性受容体を形成することができる。これらの構造体の存在、すなわちケラチン細胞における存在は、組織化学的方法、すなわちα３またはα７サブユニットに対する抗体により証明することができる。
【０００３】
ドネペジル塩酸塩は、化学的には（±）－２，３－ジヒドロ－５，６－ジメトキシ－２－［［１－（フェニルメチル）－４－ピペリジニル］メチル］－１Ｈ－インデン－１－オン塩酸塩として知られる、アセチルコリンエステラーゼ酵素の可逆的阻害剤である。ドネペジル塩酸塩は、通常はE2020として薬理学文献中に言及される。それはC24H29NO3HClの示性式を有し、分子量は415.96である。ドネペジル塩酸塩は白色結晶質粉末であり、クロロホルムに易溶であり、水および氷酢酸に可溶であり、エタノールおよびアセトニトリルには難溶であり、酢酸エチルおよびn-ヘキサンには実質的に不溶である。
【０００４】
ドネペジル塩酸塩は、アルツハイマー病の治療用にアリセプト（Aricept；登録商標）としてヒトへの治療が承認されている。それは経口投与される薬物である。経皮的に送達されるようにドネペジルを製剤化する試みが行われている。そのような製剤の目標は、アルツハイマー病や認知症および関連する精神疾患を治療するために全身投与用の迅速な経皮送達を達成することである。この経路は、経口投与形を用いる場合には患者コンプライアンスについて懸念があるために有利である。幾つかの経皮的実施形態は、経皮製剤がその中に付着または埋封されているパッチ形式を包含する。Choi等の米国特許第9,155,711号明細書およびKawakami他の米国特許第8,840,922号明細書は、高い皮膚浸透速度を示すだけでなく、治療上有効な血中濃度を少なくとも24時間継続的に維持する、アルツハイマー病の治療および経皮薬物送達システムについて論じている。更に、Kawakamiによる技術は、ラウリルアルコール、クエン酸トリエチル、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸セチル、オレイルアルコール、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ラウロマクロゴール、Ｎ－メチル－２－ピロリドンおよびトリアセチンから選択された吸収促進剤を用いる、経皮送達を介したアルツハイマーの治療のためのドネペジルを教示している。しかしながら、ドネペジルを皮内に送達できかつ皮内に送達すべきであるという教示は存在しない。
【０００５】
局所適用のためのドネペジルの使用をさらに複雑にしているのは、アリセプト（ドネペジル塩酸塩）のヒト臨床試験の間に観察された１つの一般的な副作用（有害作用）が、湿疹および掻痒というネガティブな副作用であることが知られているからである。
【０００６】
より最近の教示は、ドネペジル塩酸塩およびドネペジルを皮膚上に直接適用して、多数の皮膚疾患を治療することができることを示した。例えば、Snorrason他の米国特許9,186,345号および米国特許第9,730,919号明細書を参照されたい。
【０００７】
ドネペジルやその塩を皮膚疾患の治療または緩和に使用できることは、当該技術分野において幾つかの教示が存在するが、皮内送達を達成するための局所製剤は知られておらず、それは合併症を伴う。皮膚は、分子送達に対する優れたバリアを提供することによって外因性分子、特に薬剤のような分子のフラックスを妨害するように進化してきた。経皮投与形態では少数の薬物分子のみが利用可能であり、例えば、30未満の薬物分子が経皮パッチに利用可能である。主障壁を通過して薬物分子を侵入させ、角質層と呼ばれる表皮の最外層に薬物を送達し、そして薬物の皮内濃度を維持することの取り組みは、まだなお困難を呈している。
【０００８】
角質層を通過して活性薬剤を送達するために、幾つかのいわゆる物理的方法が記載されている。このような方法は、アブレーションによって角質層を除去するか、または角質層を損傷させたり、角質層を穿刺する。物理的方法は、イオン導入法またはエレクトロポレーション、超音波処理、および、皮下注射針またはマイクロニードルアレイのような電気的補助技術を含む。物理的方法に代わる好ましい代替法は、いわゆる受動的方法である。物理的デバイスにより損傷を与えるのではなく、受動的な方法は化学的または分子的手段を使用して角質層の透過性を高める。最も魅力的な受動的方法は、分子浸透促進剤、すなわちMPE（分子レベルで角質層の構造と相互作用して、幾つかの機序のうちの１つ以上により、例えば角質の脂質二重層を破壊することにより、分子の侵入を促進する分子である）の使用を必要とする。
【０００９】
300種以上の物質がMPEとして同定されているが、市販の製剤中に好結果に配合されているのはごく一部に過ぎない。その理由は幾つかある。第一に、有力なMPEの多くは皮膚刺激性であり、よって実用的でなく、皮膚疾患を治療するという目標に反する。第二に、局所または経皮製剤中に新たな賦形剤を配合するには、そのような賦形剤の安全性を確立することの負担が、新規薬物分子に向かうことと双璧を成し得るので、相当な規制上の障害が存在する。第三に、最もよく機能するMPE系は、個別のMPEであるのは稀であってむしろ複数のMPEのカクテルである。第四に、高性能MPEは通常、多かれ少なかれ分子特異的である。１つの薬物分子に対して優れた機能を果たすMPE系は、通常、異なる薬物分子に対してはあまりよく機能しないだろう。第五に、一般に特定のベース製剤シャーシにおいてかつ特定の製剤形態において、どのMPEシステムが特定の薬物分子に最も良く機能するのかを予測することは不可能である。従って、局所または経皮送達に魅力がある各分子には、効果的なMPE系に対する巨大なニーズが存在する。さらに、分子の治療上有効な皮膚濃度を維持するのに追加の必要条件が存在する場合には、そのニーズは更に一層大きい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、ドネペジルおよびドネペジル塩酸塩に対する皮膚科学的用途の知識があっても、皮膚の皮膚層中への化合物の最大透過と保持を可能にする製剤を開発する必要がまだ依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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